Нейрогенный мочевой пузырь лечение препараты

Нарушение накопления мочи в мочевом пузыре

Нарушение накопления мочи в мочевом пузыре вследствие неврологических заболеваний и повреждений выражается в нейрогенной детрузорной гиперактивности (одна из форм гиперактивного мочевого пузыря). Подходы к лечению гиперактивного мочевого пузыря подробно изложены в соответствующей главе данного руководства.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Нарушение опорожнения мочевого пузыря

Детрузорно-сфинктерная диссинергия, нарушение сократительной активности детрузора и нарушение адекватного расслабления сфинктеров приводят к нарушению опорожнения мочевого пузыря.

Интермиттирующая аутокатетеризация мочевого пузыря, предложенная Лапидесом в 1972 году, до настоящего времени является лучшим методом лечения больных с нарушением опорожнения мочевого пузыря вследствие неврологических заболеваний. Однако у пациентов с нарушением функции рук (не могут осуществлять периодическую самокатетеризацию), а также у больных, которые по тем или иным причинам отказываются от данного вида опорожнения мочевого пузыря, применяют другие методы.

Гладкие мышцы шейки мочевого пузыря и проксимального отдела мочеиспускательного канала контролируются тоническими симпатическими стимулами посредством альфа-адренорецепторов. Блокада альфа-адренорецепторов может улучшить опорожнение мочевого пузыря. Несмотря на то что альфа-адреноблокаторы (тамсулозин, альфузазин, доксазозин и другие) с успехом применяют при лечении больных с аденомой простаты, они не нашли широкого применения при функциональных нарушениях опорожнения мочевого пузыря. Тем не менее, большинство авторов считают целесообразным использовать альфа-адреноблокаторы при лёгких формах нарушения функции опорожнения мочевого пузыря.

При детрузорно-сфинктерной диссинергии, сопровождающейся высоким детрузорном давлением (более 40 см вод.ст.), во время мочеиспускания очень важно выбрать адекватный метод опорожнения мочевого пузыря.

Медикаментозное лечение нейрогенного мочевого пузыря включает бензодиазепины и миорелаксанты центрального действия. Наиболее часто применяют миорелаксанты центрального действия. Они снижают возбуждение моторных нейронов и интернейронов и способны ингибировать передачу нервного импульса в спинном мозге, уменьшая спастичность поперечно-полосатых мышц. Однако при использовании этих препаратов даже в максимально допустимых дозах положительный эффект отмечают только у 20% больных.

Медикаментозное лечение нейрогенного мочевого пузыря (метоклопрамид) также не имеет существенного значения при лечении пациентов со снижением или отсутствием сократительной активности детрузора. Часть больных со снижением или отсутствием сократительной активности детрузора и с паралитическим состоянием поперечно-полосатого сфинктера мочеиспускательного канала может опорожнять мочевой пузырь, искусственно увеличивая внутриабдоминальное давление пальцевой компрессией нижних отделов живота (приём Креда). При спастическом состоянии наружного сфинктера мочеиспускательного канала приёма Креда не приводит к адекватному опорожнению мочевого пузыря.

При невозможности проведения или отказе больного от аутокатетеризации, а также при неэффективности медикаментозного лечения, больным как с детрузорно-сфинктерной диссинергией, так и с нарушением сократительной активности детрузора в сочетании со спастическим состоянием наружного сфинктера мочеиспускательного канала, для устранения обструкции в зоне указанного сфинктера назначают оперативные методы лечения. В частности, применяют инъекцию ботулинического нейротоксина типа А в область поперечно-полосатого сфинктера мочеиспускательного канала. ТУР шейки мочевого пузыря, инцизию поперечно-полосатого сфинктера мочеиспускательного канала и имплантацию специальных стентов в зону наружного сфинктера мочеиспускательного канала.

100 ЕД ботулинического нейротоксина типа А разводят в 8 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат вводят в наружный сфинктер мочеиспускательного канала. У мужчин препарат вводят трансуретрально в четырёх точках на 3,6,9 и 12 ч по условному циферблату, а у женщин – парауретрально в двух точках слева и справа от мочеиспускательного канала. Хемоденервация наружного сфинктера мочеиспускательного канала снижает внутриуретральное сопротивление, тем самым, улучшая опорожнение мочевого пузыря, а в ряде случаев восстанавливая самостоятельное мочеиспускание.

ТУР шейки мочевого пузыря применяют при обструкции шейки мочевого пузыря и проксимального отдела мочеиспускательного канала, установленной по результатам видеоуродинамического исследования. Шейку мочевого пузыря рассекают через все слои на 5 и/или 7 ч по условному циферблату (у мужчин – от основания мочевого пузыря до семенного бугорка).

Инцизию поперечно-полосатого сфинктера мочеиспускательного канала (сфинктеротомия) выполняют холодным ножом или при помощи лазера на 12 ч по условному циферблату. Положительные результаты отмечают у 70% больных. Возможные осложнения: кровотечения, импотенция, мочевые затёки.

Лечение нейрогенного мочевого пузыря требует также применения постоянных металлических стентов. Стенты устанавливают трансуретрально таким образом, чтобы шинировать только поперечно-полосатый сфинктер мочеиспускательного канала. В таком положении гладкомышечные волокна шейки мочевого пузыря обеспечивают удержание мочи. Из осложнений наиболее часто происходят спонтанные миграции стента и инкрустации стента солями.

Электростимуляцию передних сакральных корешков также используют в лечении неврологических больных с нарушением функции опорожнения мочевого пузыря. Методика впервые была предложена Бриндли. Применяют у больных с полным повреждением спинного мозга. Электростимуляция передних корешков сакрального отдела спинного мозга одновременно стимулирует автономные волокна детрузора и соматические волокна наружного сфинктера мочеиспускательного канала и тазовой диафрагмы. Вследствие того, что поперечно-полосатые мышечные волокна не способны к длительному тоническому сокращению, происходит снижение внутриуретрального давления, а сокращение гладкомышечных волокон детрузора способствует мочеиспусканию.

В особых случаях тяжёлого течения нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей и выраженной инвалидизации больного отведение мочи из мочевого пузыря осуществляют путём установки постоянного уретрального катетера или надлобковой цистостомии.

Лечение сфинктерного недержания мочи при нарушении иннервации поперечно-полосатого сфинктера уретры осуществляют оперативным вмешательством. У женщин применяют уретральный слинг и искусственный сфинктер, у мужчин – искусственный сфинктер.

Таким образом, проявления нарушений акта мочеиспускания у пациентов с нейрогенной дисфункцией нижних мочевыводящих путей достаточно разнообразны. Во всех случаях необходимо проведение комплексного УДИ для уточнения функционального состояния мочевого пузыря и его сфинктеров. К сожалению, современное лечение нейрогенного мочевого пузыря у подавляющего большинства пациентов не позволяют полностью восстановить нормальную функцию нижних мочевыводящих путей, и тогда лечение заключается в выборе адекватного и подходящего для конкретного больного метода опорожнения мочевого пузыря.

[20], [21], [22]

Источник

Существует множество различных классов препаратов, которые используются для лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря в рамках комплексной программы терапии.

Трициклические антидепрессанты

Хотя такие препараты изначально были разработаны для лечения депрессии, профили значительных побочных эффектов сделали их средствами второй линии по этому показанию. Побочные эффекты включают седативный эффект, ортостаз и блокаду сердечной проводимости, поэтому эти препараты следует особенно осторожно назначать пожилым людям с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и не следует применять при беременности.

Для снижения тонуса детрузора мочевого пузыря при нейрогенной дисфункции используются антихолинергические побочные эффекты этих лекарств, но показания не одобрены FDA.

• Имипрамин. Снижает тонус мочевого пузыря благодаря своим сильным антихолинергическим и спазмолитическим свойствам, также повышает тонус внутреннего сфинктера мочевого пузыря за счет эффекта адренергического агониста. Это еще больше способствует способности хранения мочи. Кроме того, имипрамин оказывает местное анестезирующее действие на слизистую мочевого пузыря, что дополнительно снижает сократимость мочевого пузыря за счет механизмов спинномозгового рефлекса. Таким образом, при дисфункции мочевого пузыря, имипрамин полезен для уменьшения позывов к мочеиспусканию и уменьшения частоты мочеиспускания.
• Амитриптилин. Обладает (относительно) меньшим антихолинергическим действием, чем имипрамин, но он эффективен для снижения тонуса детрузора. Амитриптилин показывает сильные седативные свойства, поэтому также может быть полезен при лечении невропатической боли и бессонницы.

Мужчина пьет таблетку

Антихолинергические (антимускариновые) препараты

Этот класс лекарств снижает рефлекторную (непроизвольную) активность детрузора за счет блокирования холинергической передачи мускариновых рецепторов и является вариантом первой линии для лечения нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря.

Доступные антихолинергические агенты имеют схожую эффективность, однако эти лекарства различаются по побочным эффектам и переносимости в зависимости от их селективности к мускариновым рецепторам и скорости распределения.

Антихолинергические препараты, связывающие мускариновые рецепторы M1, M2 и M3 (неселективно), имеют больше побочных эффектов, чем более новые средства, которые более селективны в отношении рецепторов M2 и M3. Лекарственные препараты с замедленным высвобождением имеют лучшую переносимость за счет снижения пиковых концентраций лекарственного средства в сыворотке.

• Неселективные антихолинергические препараты, связывающие рецепторы M1, могут вызывать нарушения памяти и когнитивных функций.
• Связывающие рецепторы M2, могут вызывать удлинение интервала QT, вызывая тахикардию и аритмию.
• Антихолинергические препараты, связывающие рецепторы M3, могут вызывать нечеткость зрения, ксеростомию и запор.

К препаратам этой группы относятся оксибутинин, толтеродин и троспия хлорид.

• Оксибутинин. Был первым лекарством, одобренным для лечения гиперактивности детрузора мочевого пузыря. Препарат доступен в виде таблеток с быстрым и замедленным высвобождением, а также в виде гелей для трансдермального и местного применения.
• Толтеродин. Выпускается в виде таблеток. Он вызывает меньше когнитивных побочных эффектов, ксеростомии, чем оксибутинин.
• Троспия хлорид. Также доступен в виде пероральных препаратов с немедленным и замедленным высвобождением. Поскольку троспия хлорид не проникает через гематоэнцефалический барьер, когнитивные побочные эффекты уменьшаются, и он имеет меньше взаимодействий с разными лекарствами по сравнению с другими представителями этой группы лекарств.

В одном из исследований было установлено, что применение толтеродина (4 мг 2 раза в день) и троспия хлорида (30 мг 3 раза в день) в дозах, превышающих рекомендуемые, является эффективной терапевтической стратегией, улучшающей уродинамические параметры мочевого пузыря. При этом значительного увеличения побочных эффектов по сравнению со стандартными дозировками обнаружено не было.

Антихолинергические препараты, селективные в отношении рецепторов M2 и M3, имеют меньше когнитивных побочных действий.

• Солифенацин и дарифенацин. Более селективны в отношении рецепторов M3, поэтому они более безопасны для больных с сердечными заболеваниями, но вызывают больше запоров, чем неселективные. Дозировку дарифенацина не нужно корректировать с учетом почечной недостаточности.
• Фезотеродин. Конкурентный мускариновый антагонист, который не вызывает удлинения интервала QT или когнитивных нарушений.
• Пропиверин. Это препарат с антимускариновыми свойствами и антагонистическими свойствами кальция, доступен в Европе и Японии. Торговое наименование Миктонорм. Имеет несколько побочных реакций (в основном сухость во рту и помутнение зрения). В основном он используется для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Применяется также у пациентов с травмой спинного мозга, у которых он увеличивает емкость мочевого пузыря более чем на 100 см3 и улучшает эластичность. Однако растет объем остаточной мочи. В РФ не применяется.
• Имидафенацин. Это селективный антихолинергический препарат, уже доступный в Японии.

Троспия хлорид, фезотеродин – лучшие варианты для пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку они не обрабатываются системой CYP3a4. Дарифенацин для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Если симптомы гиперактивности мочевого пузыря сохраняются, несмотря на максимальную дозу антихолинергического средства в течение месяца без значительных побочных эффектов, то добавляют трициклический антидепрессант. Это обеспечит синергетический эффект в снижении тонуса детрузора.

Холиномиметики

Бетанехол – синтетический мускариновый агонист, не обладающий значительным никотиновым действием. Его можно использовать для стимулирования сокращения детрузора при смешанных поражениях двигательных нейронов типа А.

Бетанехол принимается примерно за час до еды и перед сном. Назначается в комбинации с методами Вальсальва или Креде, периодической катетеризацией.

Как холинергический агонист, этот препарат может вызывать побочные эффекты, включая:

• гипотензию;
• брадикардию;
• бронхоспазм;
• тошноту/рвоту;
• спазмы в животе;
• диарею.

Его следует с осторожностью применять людям с астмой, хронической обструктивной болезнью легких, гипертиреозом, язвенной болезнью, кишечной непроходимостью, обструкцией мочевыводящих путей, ишемической болезнью сердца (особенно при блокаде проводимости), паркинсонизмом.

Альфа-2 адреномиметики

Этот класс лекарств используется при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, когда внутренний мочевой сфинктер спастичен, что происходит при диссинергии сфинктера детрузора из-за дисфункции верхних мотонейронов.

Агонисты альфа-2-адренорецепторов вызывают пресинаптическое снижение высвобождения норэпинефрина в центральных и периферических адренергических окончаниях. Поскольку внутренний мочевой сфинктер имеет альфа-адренергическую иннервацию, эти агенты усиливают опорожнение мочевого пузыря за счет снижения тонуса его шейки.

Альфа-2-адреномиметики редко применяются в качестве монотерапии при НДМП поскольку гиперрефлексию детрузора нужно устранить для предотвращения повреждения верхних мочевых путей. Даже в условиях полного или почти полного опорожнения мочевого пузыря стойкое повышение давления может вызвать прогрессирующее повреждение почек из-за гидронефроза.

Клонидин и тизанидин являются агонистами альфа-2, используясь для снижения сопротивления оттоку мочевого пузыря. Они также применяются для уменьшения боли и тонуса скелетных мышц, что потенциально может вызывать полезные побочные эффекты при лечении нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у пациентов с травмой спинного мозга.

Тизанидин применяют внутрь. Клонидин доступен в пероральной и трансдермальной формах. Общие побочные эффекты этих препаратов включают усталость, головокружение, сухость во рту и запоры. Сердечные аритмии и депрессия – редкие, но серьезные побочные эффекты.

Альфа-1 адреноблокаторы

Антагонисты адренорецепторов альфа-1, такие, как теразозин, тамсулозин, альфузозин и доксазозин, вызывают периферическую постсинаптическую блокаду альфа-адренорецепторов в шейке мочевого пузыря и проксимальном отделе уретры, снижая сопротивление оттоку мочи. Их сосудорасширяющее действие на гладкие мышцы артерий приводит к снижению артериального давления.

Профили побочных эффектов лекарственных средств-антагонистов альфа-1 аналогичны таковым у агонистов альфа-2-адренорецепторов.

Бета-адреноблокаторы – показания, виды и возможные побочные эффекты

Бензодиазепины

Считается, что бензодиазепины, например, диазепам, проявляют клинические эффекты, связываясь в определенном месте на рецепторе ГАМК-А, чтобы усилить эффекты ингибирующего нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Бензодиазепины связываются в спинномозговом и надспинальном отделах, снижая тонус скелетных мышц, включая внешний мочевой сфинктер.

Таким образом, диазепам использовался в клинической практике для лечения спастичности внешнего сфинктера из-за поражения верхнего двигательного нейрона или нейрогенной дисфункции мочевого пузыря смешанного типа А. В результате снижение сопротивления выходу мочи из мочевого пузыря способствует более полному опорожнению мочевого пузыря.

Побочные эффекты бензодиазепинов включают:

• седативный эффект;
• делирий (бред);
• угнетение дыхания;
• мышечную слабость;
• запор;
• помутнение зрения.

Бензодиазепины также могут вызывать физическую и психологическую зависимость.

Агонисты GABA-B рецепторов

Баклофен – наиболее часто применяемый в клинической практике препарат этого класса. Он оказывает клиническое действие за счет модуляции рецепторов ГАМК-В на спинном и супраспинальном уровнях для снижения тонуса скелетных мышц. Таким образом, как и бензодиазепины, баклофен можно использовать для лечения спастичности наружного мочевого сфинктера при нейрогенных состояниях мочевого пузыря.

Баклофен имеет клиническое преимущество перед бензодиазепинами в этом отношении, поскольку он не вызывает какой-либо тенденции к психологической зависимости.

Баклофен также можно вводить интратекально при условиях рефрактерной спастичности, особенно когда пероральные препараты вызывают чрезмерный седативный эффект или другие непереносимые побочные явления.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5 или PDE5Is)

Ученые в пилотных исследованиях выявили, что ФДЭ-5 оказывают значительное влияние на гиперактивность детрузора и могут стать альтернативой или дополнением к антимускариновой терапии в будущем.

Также было обнаружено, что в нейронных путях, контролирующих нижние мочевыводящие пути, участвует оксид азота (NO). После травмы спинного мозга повышается экспрессия нейронной NO-синтазы, ее активность изменяется и могут возникнуть симптомы патологий МП. Манипуляция продукцией NO может помочь восстановить функцию МВП или уменьшить нежелательные функциональные симптомы.

Один из препаратов ФДЭ-5 показал при экспериментальном использовании эффективность в снижении сопротивления выходного отверстия мочевого пузыря. Но данные о применении при НМП пока ограничены.

Поскольку пациенты с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря могут иметь как проблемы с хранением, так и с накоплением мочи, в лечении можно использовать комбинированные препараты. Для лечения недержания мочи необходима комбинированная терапия холинолитиками и агонистами адренорецепторов. Однако необходим тщательный мониторинг ИМП.

Для облегчения мочеиспускания можно использовать комбинацию холинергического агента, альфа-блокатора и миорелаксанта скелетных мышц. Однако в этом случае может обостриться недержание мочи и увеличиться риск ухудшения состояния верхних мочевых путей.

Нейрогенную гиперактивность детрузора обычно лечат антимускариновыми препаратами, дисфункцию – альфа-блокаторами, а спастичность поперечно-полосатого сфинктера – миорелаксантами скелетных мышц.

Тонус можно повысить холинергическими средствами, например, бетанехолом. Эти препараты обычно назначают для достижения лучшего контроля над мочевым пузырем или эффективного опорожнения. Тем не менее НДНМП нельзя контролировать без применения комбинированных лекарств от дисфункции детрузора и снижения сопротивления выходного отверстия мочевого пузыря.

Ожидается, что комбинация альфа-адреноблокаторов и антимускариновых средств будет более полезной, чем любой из них отдельно. Может повысить эффективность лечения добавление десмопрессина. Однако при использовании нескольких лекарств усиливаются и побочные эффекты.

Ботулинический токсин

Ботулинический токсин блокирует пресинаптическое слияние везикул нервно-мышечного соединения, что предотвращает высвобождение ацетилхолина и, таким образом, блокирует передачу сигнала через нервно-мышечное соединение. Он также действует на сенсорные афферентные нейроны и предотвращает возбуждающее действие фактора роста нервов (NGF) на функцию мочевого пузыря, что способствует его положительным клиническим эффектам при лечении нейрогенных нарушений работы мочевого пузыря.

Страх перед уколами

Инъекция ботулинического токсина А в детрузор мочевого пузыря или наружный мочевой сфинктер вызывает дозозависимое ослабление мышц, имеющих высокую концентрацию холинергических нервных окончаний. Инъекции ботулотоксина А способны обеспечить длительное улучшение нейрогенной гиперактивности детрузора, состояния недержания мочи и качества жизни у лиц с травмой спинного мозга. Поскольку лечение достаточно дорогостоящее, этот способ вмешательства следует использовать для лиц, у которых пероральные и трансдермальные схемы терапии не увенчались успехом. Препарат выпускается под торговыми наименованиями Ботокс, Диспорт.

Первыми сообщили об успешном использовании ботулотоксина для лечения симптомов мочеиспускания путем инъекции в наружный мочевой сфинктер пациентам с диссинергией детрузорного сфинктера группа уч. Dykstra. Десятилетием позже была описана инъекция ботулинического токсина А в мышцу детрузора мочевого пузыря для лечения нейрогенного недержания мочи. Оказалось, что укол ботулотоксина А в детрузорную и субуротелиальную области тела мочевого пузыря оказывает положительное воздействие на срок до девяти месяцев.

Инъекция ботулотоксина увеличивает емкость мочевого пузыря и снижает внутрипузырное давление. Кроме того, препарат способен снизить сократимость детрузора, улучшить эластичность мочевого пузыря и восстановить удержание мочи. Обнаружено, что при нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря дозы 200 Ед и 300 Ед имеют одинаковый терапевтический эффект. Применение дозы 200 Ед одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Эта тактика также эффективна при лечении детей с миеломенингоцеле с гиперрефлексией детрузора и недержанием мочи. Повторные инъекции эффективны, как и первая. Однако многим пациентам (до 70%) с нейрогенной гиперактивностью детрузора из-за задержки мочи может потребоваться катетеризация после инъекций. Кроме того, повышен риск развития инфекций мочевых путей.

Побочные эффекты процедуры незначительны, с риском развития антител к токсину <1% и примерно 1% случаев временной мышечной слабости. Не получают желаемого клинического эффекта от инъекций ботулотоксина примерно 10% пациентов.

Инстилляции мочевого пузыря для лечения нейрогенной дисфункции

В случаях, когда нейрогенная дисфункция мочевого пузыря не поддается лечению пероральными препаратами, возможно применение несколько новых фармакологических вариантов, включая внутривенные, внутрипузырные и интратекальные средства (вводятся в область спинного мозга).

Например, рассматривается внутрипузырное введение растворов ваниллоидов – капсаицина или резинифератоксина (RTX), снижающих гиперактивность детрузора. Это достигается путем избирательной десенсибилизации немиелинизированных С-волокон сенсорных нервов, которые передают уротелиальную боль и температурные ощущения.

В высоких концентрациях эти препараты надолго подавляют ответы С-волокон на стимуляцию. После повреждения спинного мозга происходит повышенная экспрессия переходного (транзиторного) рецепторного потенциала катионных каналов подсемейства V члена 1 (TRPV1) ваниллоидных рецепторов в уротелиальных клетках и С-волокнах.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что активация этих рецепторов вовлечена в гиперактивность детрузора. Внутрипузырное введение капсаицина или RTX после таких поражений могло бы уменьшить гиперрефлексию мочевого пузыря. Исследования подтвердили, что инстилляции (капельная подача) ваниллоидов в мочевой пузырь действительно улучшают нейрогенную гиперактивность детрузора, связанную с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом.

Выяснено, что капсаицин значительно ингибирует гиперактивность мышц. Однако он может вызвать временное обострение симптомов мочевого пузыря. При инстилляции резинифератоксина RTX этого нет. Исследование введения RTX при нейрогенной гиперактивности детрузора обнаружило улучшение состояния или полное излечение недержания мочи у 75% пациентов, причем у 58% эффекты сохранялись не менее года. Для лечения гиперактивности мочевого пузыря RTX также можно вводить интратекально.

Клиническое использование ваниллоидов затруднено из-за их остроты и нестабильности растворов. Чтобы избежать этих проблем, разрабатываются пероральные антагонисты TRPV1, например, уже существует GRC 6211. В исследованиях повреждений спинного мозга на животных эти препараты снижали высокое внутрипузырное давление и благотворно влияли на рефлекторные сокращения мочевого пузыря.

Продолжение статьи

• Часть 1. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря.
• Часть 2. Симптомы нейрогенной дисфункции мочевыводящих путей.
• Часть 3. Клинические рекомендации по диагностике НДМП.
• Часть 4. Рекомендации по лечению нейрогенной дисфункции мочевого пузыря.
• Часть 5. Медикаментозное лечение НДМП.
• Часть 6. Хирургические методы лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря.

Источник