Хондроитин слизиста мочевой пузырь

Эффективность комбинированной терапии хронического цистита внутрипузырными инстилляциями гиалуроната натрия и пероральным приемом хондроитинсульфата.

Хронические заболевания мочевого пузыря, такие как интерстициальный цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, химический и лучевой цистит, а также рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей приносят людям массу неудобств не только физического характера, но и социального.

Нарушается нормальный ритм жизни, снижается работоспособность, ограничивается свобода перемещения.В настоящее время ученые все больше склоняются к мысли о том, что в возникновении приведенных выше заболеваний принимает важное участие повреждение гликозаминогликанового (ГАГ) барьерного слоя.

Проникновение вследствие этого компонентов мочи в стенку мочевого пузыря вызывает активацию С-волокон, тучных клеток и высвобождение гистамина, что приводит к сокращению гладких мышечных волокон, нейрогенному воспалению и гиперчувствительности нервных окончаний.

Клинически это проявляется учащенными, сильными позывами к мочеиспусканию, хронической тазовой болью, ноктурией. Защита уротелия или быстрое восстановление ГАГ-слоя является показанием для клинического использования внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия-хондроитинсульфата.

На данный момент воздействие препарата было хорошо изучено на примере таких хронических патологий как: интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (РИМП). В клинических условиях у пациента с ИЦ/СБМП после курса внутрипузырных инстилляций частота мочеиспускания значительно снизилась, объем мочевого пузыря увеличился, отмечалось улучшение симптоматики, в частности снижение выраженности болевого синдрома и показателей ургентности, улучшилось качество жизни.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей при помощи инстилляций гиалуроната натрия-хондроитинсульфата (ГН-ХС) удалось достичь практически 90% эпизодов ремиссии в год по сравнению с контрольной группой, в которой показатель был гораздо ниже – 10%, а перерывы между эпизодами в 3,5 раза короче.

В свою очередь продолжаются исследования о влиянии и потенциальной роли препарата в качестве восстановления ГАГ слоя и при других немаловажных хронических состояниях, включающих в себя синдром гиперактивного мочевого пузыря, конкременты мочевого пузыря и уротелиальный рак. Терапия внутрипузырными инстилляциями комбинированного препарата 1,6% гиалуроната натрия и 2% хондроитин-сульфата доказала свою эффективность для защиты и восстановления барьерного ГАГ слоя.

1. Введение

Разработка эффективной терапии хронического цистита была затруднена отсутствием консенсуса относительно патогенеза данного состояния. Непрекращающиеся, тревожные и зачастую неподдающиеся лечению симптомы (дизурия, тазовая боль, ноктурия, императивные позывы) представляют проблему, как для пациентов, так и для врачей.

Гипотез о причине формирования хронического цистита множество. Факторы риска данного заболевания варьируют от аутоиммунных процессов и аллергии до скрытых инфекций, нерационального питания, воздействия токсинов и даже психосоматических факторов.

Основная гипотеза тем не менее гласит, что именно повреждение уротелия является триггером для возникновения хронического цистита.

2. Роль уротелия в дисфункции мочевого пузыря.

Понимание роли повреждения уротелия в возникновении дисфункции мочевого пузыря даст возможность по новому взглянуть на патогенез некоторых хронических и стимулирующих мочевой пузырь состояний и проложит путь для разработки современной таргетной терапии.

3. Структура уротелия

Уротелий, эпителий мочевого пузыря, также известный как переходный эпителий, является не просто барьером против инфекции, агрессивных компонентов мочи и токсинов; на данный момент стало известно, что это специализированная ткань, которая комплексно регулирует функции мочевого пузыря и играет фундаментальную и активную роль в патогенезе цистита.

Поверхность так называемых зонтичных клеток покрыта толстым слоем гликопротеинов и протеогликанов, вместе формирующих гликозаминогликановый слой (ГАГ), который входит в состав гидрофильной слизистой оболочки и является барьером против токсичных субстанций мочи. Гликозаминогликаны также присутствуют в синовиальной жидкости сустава (гиалуроновая кислота) и в соединительной ткани (хондроитин).

Роль ГАГ-слоя сейчас активно изучается, так как экспериментальные данные показали, что его дефект может стать первым шагом к развитию хронического воспалительного процесса в мочевом пузыре. Один из множества возможных патогенных факторов.

Рис.1 Структура уротелия Зонтичные клетки покрыты гликозаминогликановым (ГАГ) слоем,

который предотвращает проникновение мочи к базальной мембране уротелия.

4. Этиология и патогенез синдрома болезненного мочевого пузыря

Несмотря на наличие некоторых данных, этиология хронического цистита по-прежнему остается неясной. Повреждение уротелия на данный момент считается основной причиной возникновения приведенных нами патологий мочевого пузыря. Но что именно приводит к повреждению эпителия?

Рассматривать в качестве фактора риска нужно не только бактериальную инфекцию, но и нейрогенное воспаление, дисфункцию тазового дна, лекарственные препараты (химиотерапия) и радиацию (лучевая терапия). Также не стоит забывать и об аутоиммунном ответе, а при расспросе больного уточнить о наличии травмы мочевого пузыря.

Рис.2 Предполагаемый патогенез интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря

При утечке компонентов мочи через травмированный уротелий в интерстиций стенки мочевого пузыря, активируется каскад реакций, включающий в себя активацию С-волокон, тучных клеток и высвобождение гистамина и других нейропептидов. Независимо от причины повреждения начинается воспалительный процесс, развивающийся всегда по одной и той же схеме.

Уротелий утрачивает барьерную функцию защиты от нетипичных, аномальных субстанций, выделяющихся с мочой. Эти вещества вступают в контакт с субэпителиальными слоями, вызывая выраженное воспаление в интерстиции. По-видимому, из-за того, что продукция ГАГ снижается, уротелий становится более проницаемым, усугубляется первичное повреждение. Исследования также показали, что у больных интерстициальным циститом нарушена элиминация ГАГ.

В ответ на усугубляющееся повреждение уротелий как правило запускает процесс репарации путем секреции антипролиферативного фактора, но неразрешенное, не до конца излеченное воспаление блокирует эту реакцию. Кроме того, отмечалось, что секреция простагландина Е2, способствующего восстановлению уротелия, существенно снижалась или даже отсутствовала вовсе у пациентов с интерстициальным циститом и синдромом болезненного мочевого пузыря.

Стоит обратить особое внимание на то, что в рецепторной активности периферических органов и нервной ткани происходят некоторые изменения, активирующие нейроны в центральной нервной системе (ЦНС), вероятность развития хронической нейропатической боли значительно возрастает. Такой ход событий вполне объясняет, почему несвоевременная терапия уже не работает и состояние переходит в хроническую форму.

5. Патогенез воспалительного процесса

Что же на самом деле происходит? Повреждение уротелия вызывает активацию С-волокон, приводя к сокращению гладкой мускулатуры, нейрогенному воспалению и гиперчувствительности нервных окончаний. Клинически этот комплекс реакций проявляется частыми императивными позыва- ми и хронической тазовой болью- отличительные особенности синдрома болезненного мочевого пузыря и/ или синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Нейрогенное воспаление-результат патологической активации первичных чувствительных нервов (С-волокон), которые подразделяются на афферентные и эфферентные.

Афферентные волокна отвечают за передачу болевого сигнала, модуляцию кардиоваскулярного рефлекса и контролируют рефлекс мочеиспускания, в то время как эфферентные напрямую связаны с высвобождением субстанции Р, кальцитонин ген связанного пептида и тахикининов, вызывающих характерное для синдрома гиперактивного мочевого пузыря сокращение гладких мышечных волокон. Эфферентные волокна также отвечают за миграцию иммунных клеток, дегрануляцию тучных клеток и петехиальные кровоизлияния, способствующие усилению боли.

Предполагают, что нейрогенное воспаление является источником той висцеральной гиперчувствительности, которая приводит к развитию хронической тазовой боли. Это и подводит нас к интересному выводу- чаще всего возникновение синдрома болезненного мочевого пузыря обусловлено не только воспалительным процессом, но и гиперчувствительностью, которая проявляется аллодинией (болевой ответ на нормальный стимул) и гипералгезией (высокий, увеличенный ответ на болевой стимул средней степени).

Есть предположение о том, что стимулированные периферические ноцицепторы посылают ЦНС афферентную импульсацию приводя в действие центральные механизмы, которые усиливают и закрепляют эффект периферической и центральной сенсибилизации.

Рис. 3 Центральная сенсибилизация при интерстициальном цистите/синдроме болезненного мочевого пузыря.

А) Нормальная чувствительность: высокоинтенсивное воздействие расценивается как боль и приводит к активации ноцицепто- ра, который генерирует импульсы в своем аксоне, ведущем к дорсальному ганглию.

Низкоинтенсивное воздействие расценивается как прикосновение и приводит к активации механорецептора, который генерирует импульсы в своем аксоне.

При низкоинтенсивном воздействии импульс от механорецептора не может преодолеть порог активации нейрона, отвечающего за перцепцию боли, хотя и доставляется к нему.

Алгоритм выбора порога активации находится под контролем ЦНС и при длительном болевом синдроме этот порог снижается.

Б) Центральная сенсибилизация: в качестве боли интерпретируется не только высокоинтенсивное воздействие, но и менее ин- тенсивные стимулы, которые активируют ноцицептор.

Кроме того, низкоинтенсивное воздействие (прикосновение), активирующее механорецептор, также интерпретируется как боль, т.к. импульсы, достигающие нейрона, ответственного за ощущение боли преодолевают сниженный порог его активации.

6. Своевременная терапия- ключ к успеху

В течение 24 ч стимулированные периферические ноцицепторы вызывают активацию факторов транскрипции (т.к. C-jun; C-fos; ядерный фактор), приводя к росту количества рецепторов демиели- низированных нервных волокон (С-волокон). Основным их назначением является трансмиссия боли. Т.е., в свою очередь, индуцируют нейрогенное воспаление, медиаторами которого являются капсаицинчувствительные ванилоидные нервные окончания. Совершенно очевидно то, что поскольку эти механизмы уже были запущены, любая терапия может оказаться неудачной, потому что воспалительный каскад и гиперчувствительность – процесс комплексный.

Ранняя терапия направлена на ранние звенья патогенеза – она предотвращает активацию генов и блокирует развитие порочного круга гиперчувствительности нервных окончаний мочевого пузыря. Таким образом, наиболее правильным и логичным в предупреждении развития воспалительного процесса будет защита уротелия и предотвращение его повреждения. Выше мы уже сказали, что повреждение уротелия является первым шагом к запуску каскада воспалительных реакций, которые, будучи активированными, переходят в хроническую форму.

ГАГ-слой создает первоначальный барьер для физиологической защиты, но при повреждениях и дефектах тот оказывается бесполезным: теряет свойства барьера и становится проницаемым, допуская развитие порочных кругов гиперчувствительности и воспаления. Путем защиты уротелия или быстрого восстановления ГАГ слоя мы можем предотвратить изменения в ЦНС, а затем и развитие хронического процесса и боли.

ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВЫЙ (ГАГ) СЛОЙ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

7. Клиническое использование гиалуроната натрия и хондроитин сульфата

Гиалуронат натрия выпускается в форме 50 мл раствора для внутрипузырных инстилляций, а хон- дроитинсульфат выпускается в виде капсул для перорального приема. Оба активных компонента являются гликозаминогликанами, таким образом, они могут восстановить или заменить поврежденный, дефектный ГАГ-слой уротелия.

Считается, что понятие “дефектный барьер” связано с патогенезом многих патологических состояний мочевого пузыря, таких как: рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря, идиопатическая детрузорная гиперактивность, камни в мочевом пузыре, химический и лучевой цистит и рак мочевого пузыря.

Подобный подход к проблеме раскрывает новые возможности и предлагает альтернативные решения в терапии данных расстройств. Гиалуронат натрия и хондроитинсульфат (ГН-ХС) уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов, снижает проницаемость уротелия, и способствует восстановлению защитного ГАГ-слоя.

Подобный эффект отмечался в ходе терапии ряда клинических состояний, возникших из-за повреждения ГАГ-слоя.

8. Рецидивирующие инфекции мочевых путей – эффективность применения ГН-ХС.

Проникновение в полость мочевого пузыря микроорганизмов (Escherichia coli), способных прикрепляться к клеткам уротелия, делая их уязвимыми путем повышения проницаемости или при помощи других повреждений, создает хорошие условия для развития инфекции. В соответствии с этим фактом и теорией о том, что экзогенные гликозаминогликаны играют важную роль в лечении инфекций мочевого пузыря, Дамиано и др. провели клиническое исследование эффективности внутрипузырного применения ГН-ХС на пациентах с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании приняли участие 57 женщин с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (3 и более эпизодов неосложненных инфекций [> 10*3 КОЕ/мл идентифицированных патогенов] за прошлый год с выра- женной клинической симптоматикой. Группе лечения (n=28) проводили внутрипузырную инстилляцию гиалуроната натрия каждую неделю в течение 4-х недель затем ежемесячно в течение 5 месяцев и пероральный прием хондроитинсульфата.

Пациенты в контрольной группе (n=29) получали инстилляцию физиологическим раствором по той же схеме. Через 12 месяцев при сравнении результатов в 2-х группах, отмечали у в группе ГН-ХС до 90% снижения частоты возникновения рецидивов на 1 пациента в течение года , и до 10% в контрольной группе (86,6% +- 47,6 vs 9,6+- 24,6; p= 0,0002).

1. Группа, получавшая инстилляции гиалуроната натрия и пероральную терапию хондроитинсульфатом-до лечения

2. Группа, получавшая инстилляции гиалуроната натрия и пероральную терапию хондроитинсульфатом-после лечения

3. Контрольная группа-до лечения

4. Контрольная группа-после лечения

Выводы:

Таким образом, восстановление ГАГ-слоя при помощи внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия и перорального приема хондроитинсульфата является эффективным методом лечения и профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей и может быть рекомендовано к применению в клинической практике.

Источник

Я.Б. Миркин, А.В. Карапетян

Международный медицинский центр «УРО-ПРО»

Мультимодальность патогенеза интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) предполагает, что патологический процесс ИЦ состоит из шести основных факторов:

Повреждение или несостоятельность гликозаминогликанового (ГАГ) слоя уротелия;
Абактериальное воспаление в интерстиции с активизацией тучных клеток;
Сенсибилизация периферической нервной системы с увеличением количество ноцицепторов;
Взаимонаведение органов малого таза с развитием нейрогенного воспаления в кишечнике, матке и ее придатках;
Миофасциальные болевые синдромы(спастичность) поперечнополосатых мышц тазового дна и промежности;
Централизация боли со снижением болевого порога и развитием стойкого болевого синдрома даже в отсутствие импульсов от пораженного органа.

Диагностика интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря до сих пор вызывает определенные затруднения, поскольку такие симптомы ИЦ как поллакиурия и ургентность присущи также гиперактивному мочевому пузырю, а боль при наполнении мочевого пузыря – бактериальному циститу.

АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЦИСТИТА

В большинстве зарубежных клиник, специализирующихся на нейроурологии, диагностика ИЦ начинается с заполнения опросников, таких как О’Лири, BPIC-SS (Bladder Pain/Interstitial Cystitis-Symptom Score) [1], PUF ( Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale (PUF Scale) [2] и многих других. Абсолютно необходимым представляется заполнение дневника мочеиспускания, особенно в модификации J.J. Windale, с определением степени выраженности позыва на микцию и болевого синдрома (прил. 2) [3,4]. Нельзя отрицать важность инструментальных методов исследования – комплексного уродинамического исследования (КУДИ) и цистоскопии. В соответствии с рекомендациями ESSIC (Европейского общества по изучению интерстициального цистита), базовой опцией для диагностики повреждения ГАГ-слоя уротелия при ИЦ является цистоскопия с гидробужированием мочевого пузыря, выполняемая под общей анестезией [5]. Методика цистоскопии с гидробужированием включает следующие этапы: пациент находится в литотомической позиции под спинальной анестезией, емкость с раствором для наполнения мочевого пузыря находится на высоте 80-100 см над уровнем лона пациента. Наполнение мочевого пузыря производится дважды, первый раз до максимальной цистометрической емкости, т.е. до прекращения поступления раствора в мочевой пузырь и повторно, до 50% максимальной цистометрической емкости. Экспозиция составляет 1-3 минуты. Визуально определяется наличие гуннеровских поражений (рис. 1) и гломеруляций (рис. 2). Важным представляется выполнение биопсии с последующим патогистологическим исследованием (ПГИ). По итогам цистоскопии и результатам ПГИ оценивается соответствие полученных данных критериям диагностики ИЦ (табл. 1). Таким образом, для диагностики первых двух факторов патогенеза ИЦ необходимо выполнение цистоскопии с гидробужированием и биопсии измененных участков уротелия. Роль КУДИ, тестов с ледяной водой и хлоридом калия (KCl) является темой для отдельной публикации, интересующимся этим вопросом мы рекомендуем тематическую статью ученых с Тайваня [6].

Рис. 1. Гуннеровское поражение мочевого пузыря во время цистоскопии с гидробужированием

Рис. 2. Гломеруляции мочевого пузыря во время цистоскопии с гидробужированием

Таблица 1. Результаты биопсии цистоскопии с гидробужированием [6]

	Цистоскопия с гидробужированием
Биопсия	не выполнялась	норма	Гломеруляции1	Гуннеровское поражение2
	Не выполнялась	ХХ	1Х	2Х	3Х
	Норма	ХА	1А	2А	3А
	Сомнительный результат	ХВ	1В	2В	3В
	Положительный результат	ХС	1С	2С	3С

1. Гломеруляции (петехиальные кровоизлияния 1-2 степени)

2. Гуннеровское поражение с гломеруляциями и без них

3. Положительный результат ПГИ: воспалительный инфильтрат, мастоцитоз, грануляционная ткань, фиброз

С целью диагностики сенсибилизации ноцицепторов мочевого пузыря для внедрения в клиническую практику, на наш взгляд, может быть рекомендовано определение уровня следующих цитокинов в моче: Фактор Некроза Опухолей (ФНО), Фактор Роста Нервов (ФРН), ИЛ-6, Инсулиноподобный Фактор Роста [7-9]. Наиболее хорошо изученными являются ФНО, ФРН, ИЛ6 (табл. 2) [10,11]. В нашей клинике мы сейчас проводим работу по внедрению этих биомаркеров в клиническую практику.

Таблица 2. Повышение уровня цитокинов в моче при интерстициальном цистите [10-11]

Цитокин	Контрольная группа	Интерстициальный цистит
ИЛ-6 (пг/мл)	0,79±0,21 (0,00-3,67)	1,52±0,24 (0,00-6,14)
ФНО (пг/мл)	0,91±0,17 (0,00-4,64)	2,63±0,60 (0,62-13,17)
ФРН (пг/мл)	0,46±0,35	50,1±11,8

Диагностика взаимонаведения органов малого таза реализуется путем создания команды, в которую входят врачи смежных специальностей: гинеколог, проктолог, гастроэнтеролог, невролог. Идеальной представляется модель, в которой все пациенты с интерстициальным циститом/синдромом болезненного мочевого пузыря будут обследованы этими специалистами. Важно, чтобы в команде применялись единые стандарты ведения пациентов.

Диагностика миофасциальных синдромов поперечнополосатой мускулатуры малого таза основывается на пальпации этих мышц и определении их тонуса, болезненности и наличии участков миогелеза (триггерных точек) [12]. Пальпация производится per vaginum или per rectum, тонус и болезненность определяются по шкале Ламонт (0-5 баллов). 0 баллов – отсутствие болезненности и напряжения, 5 баллов – пальпация мышц невозможна из-за выраженной болезненности [13].

Диагностика централизации боли основывается на заполнении соответствующего опросника.

ЛЕЧЕНИЕ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЦИСТИТА

Лечение интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря представляет собой непростую задачу вследствие не до конца ясного патогенеза данного заболевания, отсутствия достаточно эффективных диагностических и лечебных методов.

Учитывая мультимодальную концепцию патогенеза ИЦ, необходимо воздействовать на все его звенья. Поскольку заболевание не является угрожающим жизни терапевтическим, приоритетом должно быть качество жизни пациента. На первом этапе лечения логично сосредоточиться на терапии воспалительных изменений в уротелии и устранении болевого синдрома. За рубежом активно применяются внутрипузырные инстилляции в виде т.н. «коктейлей». Ниже мы приводим рецепты таких коктейлей, разработаных R.Moldwin, C.Whitmore, P.Hanno, N.Mishra [14].

«Анестезирующий коктейль» (Роберт Молдвин):

20 мл 0,5% маркаина
20 мл 2% лидокаина
Триамцинолон 40 мг
Гентамицин 80 мг или антибиотик per os

«Маркаино-стероидный коктейль» (Н. Мишр):

40 мл 0,5% маркаина
Гепарин 10 000 ЕД
Дексаметазон – 2 мл
Бикарбонат натрия 20 мл

«Коктейль с димексидом» (Ф. Ханно)

Димексид 5% – 50 мл
Кеналог – 10 мг
Гепарин – 20 000 ЕД

«Гепариновый коктейль» (К. Уитмор)

Гепарин – 20 000 ЕД
Солу-кортеф – 125 мг
Гентамицин – 160 мг
Маркаин 0,5% – 50 мл
Бикарбонат натрия 8,4% – 50 мл

«Коктейль с гепарином и щелочным лидокаином» (К. Лоуэлл Парсонс)

Гепарин 10 000 ЕД
Лидокаин 2% – 8 мл
Бикарбонат натрия 8,4% – 3 мл

Инстилляции выполняются один раз в неделю до стабилизации состояния, затем раз в две недели, раз в три недели и т.д. В последнее время, в связи с широким распространением любрицированных катетеров для самостоятельной катетеризации, получили распространение самостоятельные инстилляции. То есть, при усилении негативной симптоматики пациент может самостоятельно ввести необходимую комбинацию препаратов «on-demand» («по требованию»). Иногда наши пациенты сообщают об успешных самостоятельных инстилляциях перед сном или поездкой.

Инстилляции анестетиков и стероидов также способны снизить уровень периферической сенсибилизации [14]. По данным пилотного исследования, проводимого в нашей клинике, поддержание температуры раствора в мочевом пузыре на уровне 41-43 градусов, при экспозиции 60 минут, значительно усиливает терапевтический эффект процедуры. В настоящее время мы готовим к серийному производству аппарат для термоирригации мочевого пузыря.

Для восстановления ГАГ-слоя применяется гликозаминогликанзаместительная терапия. Введение гликозаминогликанов в мочевой пузырь производится как путем внутрипузырных инстилляций (гепарин, пентозанполисульфат, гиалуронат натрия, хондроитинсульфат), так и пероральным приемом гликозаминогликанов (пентозанполисульфат, хондроитинсульфат, глюкозамин, гиалуронат натрия) [15,16].

Оптимальной стратегией ГАГзаместительной терапии представляется комбинированное применение внутрипузырных инстилляций и пероральной терапии. Связано это с тем, что посещение лечебного учреждения для выполнения внутрипузырных инстилляций возможно 1-2 раза в неделю, что вряд ли обеспечит непрерывную защиту уротелия. Внутрипузырные инстилляции гликозаминогликанов имеют практически 100% биодоступность, при этом биодоступность гликозаминогликанов при пероральном приеме не превышает 18%, кроме того происходит их частичная деполимеризация и десульфатирование [17,18]. Однако эти недостатки компенсируются возможностью поддерживать постоянную концентрацию гликозаминогликанов в моче и уротелии.

Результаты внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия («Cysti», «Уролайф») свидетельствуют об увеличении емкости мочевого пузыря, снижении болевого синдрома, степени поллакиурии и ургентности (табл. 3) [19].

Таблица 3. Результаты внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия при интерстициальном цистите [19]

Параметр	До курса инстилляций гиалуроната натрия	После курса инстилляций гиалуроната натрия
Емкость мочевого пузыря (мл)	198,80±16,55	276,30±44,84
Болевой синдром (0-10 баллов)	8,38±0,38	4,00±1,13
Поллакиурия	11,88±1,86	8,00±0,91
Ургентность	8,88±0,64	5,25±0,94
Ноктурия	2,25±0,49	1,63±0,38
Качество жизни	2,13±0,58	5,25±1,18

После курса инстилляций гиалуроната натрия достоверно увеличилась емкость мочевого пузыря и качество жизни, снизились болевой синдром, поллакиурия, ургентность и ноктурия

Таким образом, ГАГ-заместительная терапия может быть эффективна для:

Восстановления защитного ГАГ-слоя уротелия;
Купирования болевого синдрома за счет предотвращения проникновения ионов калия в интерстиций и, следовательно, деполяризации нервных окончаний;
Снижения выраженности воспаления, т.к. гиалуроновая кислота связывается с CD-44 рецепторами на поверхности макрофагов и препятствует их дегрануляции [20];
Регенерации уротелия, поскольку доказан репаративный эффект гиалуроновой кислоты [21].

Для воздействия на сенсибилизацию периферической нервной системы при ИЦ с успехом используются инъекции ботулинического нейропептида в область треугольника Льето (100-200 ЕД в 2-4 мл натрия хлорида) [22,23]. В 2000-е годы перспективным методом снижения периферической сенсибилизации считались внутрипузырные инстилляции ваниллоидов, например, резинифератоксина, который воздействует на TRPV-1 рецепторы С-волокон [24]. К сожалению, рандомизированные клинические исследования продемонстрировали отсутствие различий в эффектах резинифератоксина и плацебо [25].

Лечение миофасциальных болевых синдромов поперечнополосатой мускулатуры малого таза и промежности представляет достаточно сложную задачу. С одной стороны, это частный случай спастичности мышц, с которой часто сталкиваются неврологи и которую они достаточно эффективно лечат, например, инъекциями ботулинического нейропептида, поскольку он вызывает расслабление поперечнополосатых мышц [26]. Ботулинический нейропептид доказал свою эффективность и в случае спастичности мышц малого таза, однако не всегда представляется возможным прогнозировать результат [27]. На начальном этапе терапии, на наш взгляд, оптимальным является выполнение серии инъекций в мышцы тазового дна комбинации анестетиков и стероидов (рис. 3) [28]. Кроме того, эффективным является массаж триггерных точек в спазмированных мышцах (рис. 4) [29,30]. Массаж может выполняться специально подготовленным специалистом или пациент может выполнять его самостоятельно при помощи различных устройств. Инъекции ботулинического нейропептида имеет смысл выполнять на более поздних этапах терапии, когда становятся понятны их перспективы.

Рис. 3. Выполнение инъекции анестетика в m.levator ani

Рис. 4. Массаж Тиэля – латеральное растяжение и компрессия уретрального сфинктера при синдроме уретральной боли

Переходя к вопросам терапии централизации боли следует отметить, что методов с доказанной эффективностью практически не существует. В клинической практике широко используются ингибиторы обратного захвата серотонина, имеются данные об эффективности блокаторов NMDA-рецепторов (мемантин) [31]. Одним из наиболее изученных блокаторов NMDA-рецепторов является магний, поэтому его применение также эффективно для лечения централизации боли [32]. Из физиотерапевтических методов рекомендованы транскраниальная магнитная и/или электростимуляция, чрескожная электронейростимуляция [33]. Применяются психотерапевтические методики, такие как EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing) и даже т.н. VRA (virtual reality analgesia) – анальгезия при помощи виртуальной реальности [34,35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги настоящего обзора, мы считаем, что современная терапия интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря должна складываться из воздействия на различные факторы патогенеза ИЦ:

Повреждение или несостоятельность гликозаминогликанового (ГАГ) слоя уротелия – цистоскопия с гидробужированием мочевого пузыря с последующей ГАГ-заместительной терапией;
Абактериальное воспаление в интерстиции с активизацией тучных клеток – внутрипузырные инстилляции или термоирригации «коктейлей» с анестетиками и глюкокортикостероидами;
Сенсибилизация периферической нервной системы с увеличением количества ноцицепторов – внутрипузырные инстилляции или термоирригации «коктейлей» с анестетиками и глюкокортикостероидами, инъекции ботулинического нейропептида в треугольник Льето;
Взаимонаведение органов малого таза с развитием нейрогенного воспаления в кишечнике, матке и ее придатках – консультации и лечение смежными специалистами (уролог, гинеколог, проктолог, гастроэнтеролог, невролог, остеопат, физиотерапевт, психолог);
Миофасциальные болевые синдромы (спастичность) поперечнополосатых мышц тазового дна и промежности – инъекции в триггерные точки анестетиков и глюкокортикостероидов, ботулинического нейропептида, массаж или самомассаж триггерных точек;
Централизация боли со снижением болевого порога и развитием стойкого болевого синдрома даже в отсутствие импульсов от пораженного органа – терапия высокими дозами магния, ингибиторы обратного захвата серотонина (по назначению и под наблюдением невролога или психиатра). Транскраниальная магнитная и/или электростимуляция.

Разумеется, в данном обзоре мы разобрали далеко не все методы лечения, практически не коснулись медикаментозной терапии ИЦ – поскольку для этого требуется отдельная статья.

ЛИТЕРАТУРА

Humphrey L. The bladder pain/interstitial cystitis symptom score: development, validation, and identification of a cut score. Eur Urol 2012 Feb;61(2):271-9. doi: 10.1016/j.eururo.2011.10.004.
Victal ML, Lopes MH, D’Ancona CA. Adaptation of the O’Leary-Sant and the PUF for the diagnosis of interstitial cystitis for the Brazilian culture. Rev Esc Enferm USP 2013;47(2):312-9.
Kim SH. Voiding diary might serve as a useful to understand differences between bladder pain syndrome/interstitial cystitis and overactive bladder. Int J Urol 2014 Feb;21(2):179-83. doi: 10.1111/iju.12209. Epub 2013 Jul 10.
Boudry G, Labat JJ, Riant T, Le Normand L, Manunta A, Bensalah et al. Validation of voiding diary forstratification of bladder pain syndrome according to the presence/absence of cystoscopic abnormalities: a two-centre prospective study. BJU Int 2013;112(2): E164-8. doi: 10.1111/bju.12165.
Ens G, Garrido GL. Role of cystoscopy and hydrodistention in the diagnosis of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Transl Androl Urol, 2015;4(6):624-85. doi: 10.3978/j.issn.2223-4683.2015.09.04
KuoYC,KuoHC. The role of urodynamic study in evaluation of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Tzu Chi Medical J 2013,25(3):131-134 URL: https://doi.org/10.1016/ j.tcmj.2013.01.010
The Validity of Blood and Urinary Cytokine Measurements for Detecting the Presence of Inflammation. Lyle L.L. Moldawer, Emerging Technologies for Nutrition Re: Potential for Assessing Military Performance Capability. (Washington (DC): National Academies Press (US); 1997
Corcoran AT. Mapping the cytokine profile of painful bladdersyndrome/interstitial cystitis in human bladder and urine specimens. World J Urol 2013; 31(1): 241-246.
Erickson DR. A comparison of multiple urine markers for interstitial cystitis. J Urol 2002;167(6):2461-9.
Liu HT. Biomarkers for patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Urological Science 2015, 26: 225-229
Kuo HC. Potential urine and serum biomarkersfor patientswith overactive bladder and interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Tzu Chi Med J 2013, 25: 13-18
Itza F. Myofascial pain syndrome in the pelvic : Etiology, mechanisms, symptoms, diagnosis, and treatment. Actas urologicas espaniolas2010;34(4):318-326
Lamont JA. Vaginismus. Am J Obstet Gynecol 1978;131(6):633-6.
Parsons CL. Successful down-regulation of bladder sensory nerves with combination of heparin and alkalinized lidocaine in patients with interstitial cystitis. Urology 2005; 65 (1): 45-48.
CvachK. Reviewof intravesical therapiesfor bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Transl Androl Urol 2015; 4(6):629-63
Hanno PM Analysis of long-term Elmiron therapy for interstitial cystitis. Urology 1997;49(5A Suppl):93-9
Silvestro L Human pharmacokinetics of glycosaminoglycans using deuteriumlabeled and unlabeled substances: evidence for oral absorption. Semin romb Hemost 1994;20(3):281-92.
Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf®) and its constituentsin healthy male volunteers. Osteoarthritis and Cartilage 2002; 10 (10): 768-777.
Raymond I. The Clinical Effectiveness of Intravesical Sodium Hyaluronate (Cysti®) in Patientswith Interstitial Cystitis/Painful Bladder Syndrome and Recurrent Urinary Tract Infections. Curr Urol 2012;6:93-98 DOI: 10.1159/ 000343517
Litwiniuk M Hyaluronic Acid in Inflammation and Tissue Regeneration. Wounds 2016;28(3):78-88.
Park JH. Wound Healing and Anti-inflammatory Effects of Topical Hyaluronic Acid Injection in Surgical-Site InfectionCaused by Staphylococcus aureus.Int J LowExtrem Wounds 2017;16(3):202-207.
Lamarre NS.Treatment of painful bladdersyndrome/interstitial cystitis with botulinum toxin A: why isn’t it effective in all patients? Transl Androl Urol 2015; 4(5): 543-554.
Chiu B. Botulinum Toxin A for Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis. Toxins (Basel) 2016; 8(7): 201
Mourtzoukou EG. Resiniferatoxin in the treatment of interstitial cystitis: a systematic review. Int Urogynecol J Pelvic Dysfunct 2008;19(11):1571-6
PayneCK.Intravesicalresiniferatoxin forthe treatment of interstitial cystitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2005;173(5):1590-4.
Mohammadi B. Long-term treatment of spasticity with botulinum toxin type A: an analysis of 1221 treatments in 137 patients. Neurol Res 2010;32(3):309-13. doi: 10.1179/016164109X12478302362734.
Adelowo A. Botulinum Toxin Type A (BOTOX) for Refractory Myofascial Pelvic Pain. Female Pelvic Med Reconstr Surg 2013; 19(5): 288-292.
Nicholas NT. Utility of trigger point injection as an adjunct to physical therapy in men with chronic proitis/chronic pelvic pain syndrome. Transl Androl Urol 2017; 6(3): 534-537.
Weiss JM. Pelvic myofascial trigger points: manual therapy for interstitial cystitis and the urgency-frequency syndrome. J Urol 2001;166(6):2226-31
Oyama IA. Modified Thiele massage astherapeutic intervention forfemale patientswith interstitial cystitis and high-tone pelvic dys. Urology 2004;64(5):862-5
NijsJ. Treatment of centralsensitization in patientswith ‘unexplained’ chronic pain:what options do we have? Expert Opin Pharmacother 2011;12(7):1087-98
Kaymak C. Use of the NMDA antagonist magnesium sulfate during monitored anesthesia care for shockwave lithotripsy. J Endourol 2007;21(2):145-50.

Статья опубликована в журнале”Экспериментальная и клиническая урология” №2 2018, стр.118-122

Источник