Боли в мочевом пузыре при онкологии
Злокачественная опухоль или рак мочевого пузыря – это опасное, а зачастую и смертельное новообразование, изначально исходящее из слизистой мочевого пузыря, способное поразить как располагающиеся рядом с мочевым пузырем органы (предстательную железу, мочеиспускательный канал, матку, прямую кишку), так и отдаленные (легкие, печень, кости, головной мозг).
Злокачественные опухоли мочевого пузыря, классификация, стадии
В зависимости от вида клеток, из которых происходит опухоль, выделяют разные типы рака мочевого пузыря. Наиболее распространена уротелиальная, или переходно-клеточная, карцинома. Она встречается в 90-95% случаев. Гораздо реже опухоль представляет собой аденокарциному, плоскоклеточный рак, мелкоклеточную карциному, саркому (злокачественную опухоль из соединительной ткани).
Стадии рака мочевого пузыря:
- I – опухоль находится в пределах уротелия (слизистой оболочки) и не прорастает глубже.
- II -опухоль проросла глубже в стенку мочевого пузыря, но все еще не прорастает за его пределы.
- III – опухоль проросла за пределы мочевого пузыря и распространилась на окружающие ткани.
- IV – рак мочевого пузыря с метастазами.
Причины рака мочевого пузыря, факторы риска
Известно, что существуют факторы, которые повышают риск онкологии мочевого пузыря. На некоторые из них можно повлиять, на другие (такие как наследственность и возраст) нельзя:
- Самый значимый фактор риска – курение. У курильщиков заболевание возникает в три раза чаще, чем у некурящих людей. Считается, что примерно половина случаев рака мочевого пузыря у мужчин и женщин связана с курением. Табачный дым содержит токсичные вещества, которые попадают в кровь и выделяются вместе с мочой. Они задерживаются в мочевом пузыре и вызывают злокачественное перерождение клеток слизистой оболочки.
- Некоторые профессии предполагают контакт с вредными веществами, которые повышают вероятность возникновения злокачественных опухолей мочевого пузыря. В группе повышенного риска работники предприятий, которые занимаются производством красителей (воздействие бензидина и бета-нафтиламина), резиновой, кожевенной, текстильной, лакокрасочной продукции, художники, машинисты, парикмахеры (воздействие веществ, которые входят в состав красок для волос), водители грузовиков (воздействие продуктов сгорания дизельного топлива).
- Было замечено, что раком мочевого пузыря реже страдают люди, которые пьют много жидкости. Вероятно, причина в том, что мочевой пузырь у них регулярно очищается.
- Чаще всего заболевание диагностируют в старшем возрасте. Более 90% пациентов с раком мочевого пузыря – люди старше 55 лет.
- У мужчин риски выше, чем у женщин.
Как избежать рака мочевого пузыря? На что обратить внимание?
- Извечный совет всех врачей – не курите. Не курите вообще.
- Частный совет онкоуролога: убедитесь, что вы не используете бензидиновых красителей в творчестве.
- Не задерживайте мочу, лучше посетить туалет каждые 2-3 часа, чем мочиться раз в день.
- И если вдруг в моче показалась кровь, даже капелька, то срочно, в этот же день – к урологу.
Особенно опасно появление крови в моче без боли, жжения и учащения мочеиспускания. Чаще всего это означает, что кровотечение происходит из опухоли мочевого пузыря. Также важным является ежегодная диспансеризация у уролога: УЗИ почек и мочевого пузыря, особенно для тех, у кого родственники болели раком мочевого пузыря.
Что делать, если у близкого человека выявили опухоль мочевого пузыря?
На приём к онкоурологу. Максимально возможно – быстро. Онкоуролог выполнит ряд диагностических процедур и предложит тот или иной вариант лечения. Важно понимать, что способы лечения рака мочевого пузыря разных стадий имеют кардинальные отличия. И чем раньше опухоль выявлена, тем больше шансов, что лечение будет радикальным. Не относитесь равнодушно к появлению даже слабого красного окрашивания в моче, это может иметь самые печальные последствия.
Симптомы злокачественных опухолей мочевого пузыря
Чаще всего признаки злокачественных опухолей мочевого пузыря неспецифичны, в большинстве случаев они бывают вызваны другими заболеваниями. Установить точный диагноз можно только после обследования.
Обычно первый признак рака мочевого пузыря – примеси крови в моче. Они могут окрашивать мочу в оранжевый, розовый, темно-красный цвет. Кровь может появиться один раз, а потом моча несколько недель или месяцев снова выглядит нормально.
Другие возможные симптомы:
- Частые мочеиспускания.
- Боли, рези во время мочеиспусканий.
- Затруднение во время мочеиспускания, слабая струя мочи.
При запущенном злокачественном образовании мочевого пузыря возникают такие симптомы, как боли в пояснице, невозможность помочиться, постоянная слабость и усталость, снижение аппетита и потеря веса, боли в костях, отеки на ногах.
Многие из симптомов, перечисленных выше, возникают при аденоме простаты у мужчин, мочекаменной болезни, отеке слизистой оболочки мочевого пузыря при цистите и других заболеваниях.
Особенности и симптомы рака мочевого пузыря у женщин
Несмотря на различия в строении женской и мужской мочеполовой системы, признаки рака мочевого пузыря у женщин и мужчин не различаются. Есть только один небольшой нюанс: женщины чаще игнорируют кровь в моче, особенно если она появилась незадолго до месячных или во время них. Из-за этого они позже обращаются к врачу.
Некоторые факты:
- Женщины страдают злокачественными опухолями мочевого пузыря реже, чем мужчины.
- Шансы среднестатистической представительницы прекрасного пола заболеть этим онкозаболеванием – 1:88.
- У женщин заболевание обычно диагностируют в более позднем возрасте, чем у мужчин.
- Обычно у женщин обнаруживают менее агрессивные и менее инвазивные опухоли.
- Но если обнаружен запущенный инвазивный рак, шансы выжить у женщины ниже, чем у мужчины.
Особенности рака мочевого пузыря у мужчин
- Мужской пол – фактор риска рака мочевого пузыря. У мужчин заболевание встречается чаще, чем у женщин.
- Шансы мужчины заболеть данной онкопатологией в течение жизни – 1:26.
- У мужчин рак мочевого пузыря обычно диагностируют в более раннем возрасте, чем у женщин, опухоль обычно оказывается более агрессивной и инвазивной.
- У мужчин опухоль может имитировать симптомы аденомы простаты.
Что важно в диагностике рака мочевого пузыря?
Методы диагностики:
- ТУР-биопсия,
- цистоскопия.
Первое и совершенно необходимое исследование – это цистоскопия. Многие знают про гастроскопию – процедуру осмотра желудка. Практически так же можно определить и цистоскопию – осмотр внутренней поверхности мочевого пузыря.
В Европейской онкологической клинике используются современные цистоскопы Karl Storz и Olympus, процедура выполняется с обезболиванием.
Еще один важный способ диагностики рака мочевого пузыря – ТУР-биопсия. Через мочеиспускательный канал без внешних разрезов вводится специальный инструмент – резектоскоп. Опухоль удаляется в пределах здоровых тканей и отправляется на гистологическое исследование и цитологию мочевого пузыря. И здесь применение фотодинамической диагностики позволяет расширить возможности стадирования: ведь ТУР – это не только диагностика, но в ряде случаев и способ лечения опухоли мочевого пузыря. В синем цвете хирургу видны самые мелкие участки слизистой, пораженных опухолью, для возможности их полного удаления.
Безусловно, важны такие исследования, как компьютерная томография, рентгенография грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. КТ позволяет оценить наличие и размер метастазов, находить пораженные лимфатические узлы, понять, успела ли опухоль выйти за пределы мочевого пузыря и поразить прямую кишку, матку, предстательную железу. Рентгенография грудной клетки делает возможным исключение метастазов в легкие, а УЗИ – в печень.
Методы лечения рака мочевого пузыря
Способ лечения зависит от стадии рака мочевого пузыря. На первых стадиях возможно сохранение мочевого пузыря, хирургическим способом удаляется только сама опухоль. Как было сказано выше, для этого используется ТУР – трансуретральная резекция – операция без каких-либо разрезов, через мочеиспускательный канал. Резко уменьшает количество рецидивов использование фотодинамической диагностики во время ТУР, ведь врач легко видит все пораженные участки мочевого пузыря. После удаления опухоли мочевого пузыря используется внутрипузырная химиотерапия или иммунотерапия: в мочевой пузырь курсами вливается либо химиопрепарат, активный против опухоли, либо вакцина БЦЖ. Введение противотуберкулезной вакцины БЦЖ при раке мочевого пузыря используется в медицине давно и увеличивает безрецидивную выживаемость больных.
Особым случаем является наличие опухоли мочевого пузыря, которая «сидит» прямо на устье мочеточника. Такая опухоль может блокировать отток мочи из почки. Для восстановления функции почки выполняется пункционная нефростомия – установка специальной трубочки в почку для восстановления оттока мочи.
К сожалению, удаление опухоли устья мочеточника сопряжено с обязательным повреждением этого органа. В Европейской онкологической клинике мы предлагаем удаление подобной опухоли при помощи трансуретральной резекции с сохранением мочеточника. Для этого мы пересаживаем мочеточник в верхнюю часть мочевого пузыря лапароскопическим способом, что позволяет избавить пациента от нефростомы.
Если же мы видим, что опухолей много, что имеются метастазы в местные лимфатические узлы, что опухоль слишком глубоко поражает стенку мочевого пузыря, то здесь необходимо решать вопрос об удалении мочевого пузыря и проведении облучения либо системной химиотерапии.
Необходимо понимать, что удаление мочевого пузыря – цистэктомия – это одна из наиболее сложных операций в урологии. Для обеспечения безопасности пациентов, кому показана цистэктомия, в Европейской онкологической клинике создан хирургический блок, отвечающий стандартам безопасности Израиля. Это мощная анестезиологическая и реанимационная служба, операционный зал, оснащенный самым современным оборудованием, позволяющим минимизировать кровопотерю. В блоке интенсивной терапии происходит круглосуточное врачебное наблюдение послеоперационных больных, постоянно мониторируются функции жизненно важных органов.
Как жить без мочевого пузыря, если онкоуролог рекомендует его удаление?
Самый неприятный вариант – удалили мочевой пузырь, а мочеточники вывели на кожу. У пациента нет резервуара для накопления мочи, она выходит в пластиковые мочеприемники, прикрепленные к телу. Качество жизни этих людей оставляет желать лучшего: это постоянный запах мочи, затруднения в гигиенических процедурах, резко повышенный риск инфекции почек, часто – невозможность просто выйти на улицу. Между тем, существует несколько способов создания нового мочевого пузыря, так называемая неоцистопластика. Изолируется участок кишечника, туда пересаживаются мочеточники, создается анастомоз (соединение) с мочеиспускательным каналом. Это позволяет пациенту мочиться как обычно.
Важно знать и понимать, что в лечении рака мочевого пузыря важна не только операция. Комплексный подход, совместные усилия хирурга-онкоуролога, химиотерапевта, радиолога зачастую помогают не только спасти жизнь пациенту, но и сохранить качество его жизни. В Европейской онкологической клинике по поводу каждого пациента с раком мочевого пузыря обязательно проводится консилиум этих специалистов, что позволяет достигнуть хороших результатов. В сложных неоднозначных случаях мы стараемся получить «второе мнение» наших коллег из ведущих университетских клиник Австрии, Германии и Израиля.
Почему при обнаружении маленькой опухоли врач-онкоуролог рекомендует выполнение расширенного обследования костей, печени, легких?
В онкологии нет понятия «маленькая опухоль». Есть понятие «стадия». В довольно большом количестве случаев первичная опухоль не превышает полсантиметра, однако она уже успела «забросать метастазами» отдаленные органы. Если просто удалить опухоль, даже удалить радикально, вместе с мочевым пузырем, то человека убьет метастаз, который вовремя не был выявлен.
Иммунотерапия при раке мочевого пузыря
Иммунотерапия – современное, активно развивающееся направление в лечении онкологических заболеваний, на которое многие врачи и ученые возлагают большие надежды. Применяется она и при злокачественных опухолях мочевого пузыря.
Внутрипузырное введение вакцины БЦЖ практикуется уже более 30 лет. В мочевой пузырь, зачастую после трансуретральной резекции опухоли на ранней стадии, вводят ослабленные туберкулезные палочки. Они не могут вызвать туберкулез, но активируют клетки иммунной системы, которые начинают «замечать» и атаковать опухоль.
Более современное направление в иммунотерапии злокачественных опухолей мочевого пузыря – применение ингибиторов контрольных точек. Контрольные точки – это молекулы, которые использует иммунная система, чтобы не допустить атаки на здоровые ткани. Эти молекулы иногда используют опухолевые клетки, чтобы подавить иммунный ответ. Ингибиторы контрольных точек помогают снять этот блок:
- Блокаторы PD-L1: атезолизумаб (Тецентрик), авелумаб (Бавенсио), дурвалумаб (Имфинзи).
- Блокаторы PD-1: ниволумаб (Опдиво), пембролизумаб (Кейтруда).
Цены в Европейской онкологической клинике на лечение рака мочевого пузыря
- Консультация онколога – 5100 руб.
- Консультация химиотерапевта – 6900 руб.
- Проведение внутрибрюшной химиотерапии (инфузия, без стоимости лекарственных препаратов) – 19100 руб.
- Резекция мочевого пузыря – 61000 руб.
- Резекция мочевого пузыря с резекцией мочеточника – 93800 руб.
- Трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря – 120000 руб.
- Расширяющая кишечная пластика мочевого пузыря – 85300 руб.
- Проведение химиотерапии (инфузия, без стоимости лекарственных препаратов) – 15000 руб.
- Проведение иммунотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) – 15000 руб.
- Анти PD-1 терапия – 334000 руб.
Источник
Диагностика рака мочевого пузыря
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Клиническая диагностика рака мочевого пузыря
На поздних стадиях заболевания можно выявить признаки местного распространения и метастазирования опухоли: гепатомегалию, пальпируемый над ключицей лимфатический узел, отёк нижних конечностей при метастазировании в тазовые лимфатические узлы. У больных с большой и/или инвазивной опухолью можно выявить пальпируемое образование при бимануальной (ректально или вагинально) пальпации в условиях анестезии. При этом неподвижность (фиксированность) опухоли свидетельствует о поздней стадии заболевания (Т4).
[9], [10]
Лабораторная диагностика рака мочевого пузыря
Рутинными исследованиями, как правило, выявляют гематурию, которая может сопровождаться пиурией (при наличии инфекции мочевыводящих путей). Анемия – признак хронической потери крови, однако она может возникать в результате метастатического поражения костного мозга. При окклюзии мочеточников опухолью или тазовыми лимфатическими метастазами возникает азотемия.
Цитологическое исследование мочи
Важным лабораторным методом как первичной диагностики рака мочевого пузыря, так и контроля результатов лечения считают цитологическое исследование мочи.
Для этого исследуют мочу в условиях хорошей гидратации больного, либо 0,9% раствором натрия хлорида, которым предварительно осуществляют тщательную ирригацию мочевого пузыря при помощи цистоскопа или уретрального катетера.
Эффективность цитологической диагностики рака мочевого пузыря зависит от методологии исследования, степени дифференциации клеток и стадии заболевания. Выявляемость низкодифференцированных инвазивных опухолей мочевого пузыря и CIS цитологическим методом весьма высока (чувствительность составляет более 50%, специфичность – 93-100%), однако высокодифференцированные неинвазивные опухоли с помощью этого метода не выявляют. Следует учитывать, что положительный результат цитологического исследования не позволяет осуществлять топическую диагностику уротелиальной опухоли (чашечки, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь, мочеиспускательный канал).
Попытки заместить цитологическую диагностику исследованием маркёров рака мочевого пузыря в моче (антиген рака мочевого пузыря, ядерный матричный протеин 22. Продукты деградации фибрина и др.) пока не дали оснований для рекомендации их широкого применения.
[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]
Инструментальная диагностика рака мочевого пузыря
Экскреторная урография позволяет выявить по дефекту наполнения опухоли мочевого пузыря, чашечек, лоханки, мочеточника, а также наличие гидронефроза. Необходимость рутинного выполнения внутривенной урографии при раке мочевого пузыря сомнительна, так как сочетанное поражение мочевого пузыря и верхних мочевыводящих путей возникает редко.
Ультрасонография – наиболее широко используемый, безопасный (отсутствие необходимости использования контрастных веществ с риском аллергических реакций) и высокоэффективный метод выявления новообразований мочевого пузыря. В сочетании с обзорным рентгеновским снимком почек и мочевого пузыря ультрасонография не уступает внутривенной урографии при диагностике причин гематурии.
Компьютерную томографию можно применять для оценки степени инвазии опухоли, однако при воспалительных процессах в паравезикальной ткани, часто возникающих после ТУР мочевого пузыря. Высока вероятность гипердиагностики, поэтому результаты стадирования по данным оперативного лечения и морфологического исследования соответствуют результатам КТ лишь в 65-80% случаев. Возможности КТ при выявлении метастазов в лимфатические узлы ограничены (чувствительность около 40%).
Исходя из вышеизложенного, основная цель КТ при раке мочевого пузыря – выявление поражённых лимфатических узлов больших размеров и метастазов в печени.
Сцинтиграфия скелета показана лишь при болях в костях. Повышение концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови не рассматривают признаком метастатического поражения костей.
Цистоскопия и ТУР мочевого пузыря с последующим морфологическим исследованием резецированного (или биопсийного) материала – наиболее важные методы диагностики и первичного стадирования (неинвазивная или инвазивная опухоль) рака мочевого пузыря.
- Цистоскопию выполняют в амбулаторных условиях при местном обезболивании (в мочеиспускательный канал вводят анестезирующие растворы или гели с экспозицией 5 мин) с помощью гибкого или ригидного цистоскопа.
- Поверхностные высокодифференцированные опухоли могут быть как единичными, так и множественными. Они имеют типичное ворсинчатое строение. Их размер, как правило, не превышает 3 см.
- Низкодифференцированные инвазивные опухоли обычно больше и имеют более гладкую поверхность.
- CIS имеет вид эритемы с шероховатой поверхностью, при цистоскопии её можно не выявить.
- Если опухоль мочевого пузыря выявили или заподозрили другими методами исследования (ультрасонография или цитологическое исследование мочи), то проведение цистоскопии показано в условиях перидурального или общего обезболивания одновременно с ТУР мочевого пузыря.
- Цель трансуретральной резекции мочевого пузыря (и последующего морфологического исследования материала) верификация типа и степени дифференциации опухоли, определение инвазии в мышечный слой стенки мочевого пузыря, выявление CIS, а при поверхностных опухолях (стадии Та, Т1) – радикальное их удаление.
- При трансуретральной резекции мочевого пузыря больного располагают в литотомической позиции. Проводят тщательное бимануальное исследование и определяют наличие, размеры. позицию и подвижность пальпируемого образования. Выполняют уретроцистоскопию с использованием оптики, позволяющей полноценно осмотреть мочеиспускательный канал и мочевой пузырь (30°, 70°). Затем в мочевой пузырь вводят резектоскоп с оптикой 30° и видимые опухоли удаляют электрохирургическим путём. В подозрительных на CIS участках выполняют холодную биопсию при помощи биопсийных щипцов с последующей коагуляцией этих участков. При поверхностных опухолях множественную биопсию выполняют только при положительных результатах цитологического исследования мочи.
- Маленькие опухоли можно удалять одним срезом (битом), и в этом случае удалённый кусочек содержит как саму опухоль, так и подлежащую стенку мочевого пузыря. Большие опухоли удаляют фракционно (сначала саму опухоль, затем основание опухоли). При этом глубина резекции обязательно должна достигать мышечной ткани, в противном случае выполнить морфологическое стадирование заболевания (Та, Tl, T2) невозможно. При опухолях больших размеров дополнительно резецируют слизистую оболочку мочевого пузыря вокруг основания опухоли, где нередко выявляют CIS.
- Операционный материал для морфологического исследования направляют в раздельных контейнерах (опухоль, основание опухоли, слизистая оболочка мочевого пузыря вокруг опухоли, селективная биопсия, множественная биопсия).
- Если опухоль располагается в шейке мочевого пузыря или в области треугольника Льето, а также при подозрении на CIS, при положительном цитологическом исследовании мочи необходимо выполнять биопсию предстательного отдела мочеиспускательного канала. Режим коагуляции следует использовать только с целью гемостаза для предупреждения деструкции тканей, затрудняющей точное морфологическое исследование.
- По завершению трансуретральной резекции мочевого пузыря выполняют повторную бимануальную пальпацию. Наличие пальпируемого образования свидетельствует о поздних стадиях заболевания (Т3а и более).
- В ряде случаев (неполноценное удаление опухоли, множественные опухоли и/или опухоли больших размеров, отсутствие мышечной ткани в операционном материале по результатам морфологического исследования) показана повторная ТУР. Она показана также на ранних стадиях (Та, Т1) в случае низкодифференцированного строения опухоли.
- Повторная ТУР важна для точного морфологического стадирования болезни, а при поверхностных опухолях она ведёт к уменьшению частоты рецидивов и улучшает прогноз заболевания. Единого мнения о сроках повторной ТУР нет, но большинство урологов выполняют её через 2-6 нед после первой операции.
Алгоритм диагностики новообразований мочевого пузыря
- Физикальное обследование (бимануальная ректально/вагинально-надлобковая пальпация).
- Ультрасонография почек и мочевого пузыря и/или внутривенная урография.
- Цистоскопия с описанием расположения, размеров, вида опухоли (графическая диаграмма мочевого пузыря).
- Анализ мочи.
- Цитологическое исследование мочи.
- ТУР мочевого пузыря, которую дополняют:
- биопсией основания опухоли, включающей мышечную ткань стенки мочевого пузыря;
- множественной биопсией при больших или непапиллярных опухолях и при положительных результатах цитологического исследования мочи;
- биопсия предстательного отдела мочеиспускательного канала при подозрении или наличии CIN. а также при опухолях, расположенных в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето.
[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]
Дополнительные обследования больных при инвазивных опухолях мочевого пузыря
- Рентгенография грудной клетки.
- КТ брюшной полости и таза.
- Ультрасонография печени.
- Сцинтиграфия скелета при подозрении на метастазы в костях.
[25], [26], [27], [28]
Дифференциальная диагностика рака мочевого пузыря
Дифференциальная диагностика рака мочевого пузыря предполагает исключение возможного прорастания опухоли из соседних органов (рак шейки матки, простаты, прямой кишки), что обычно не представляет трудности в связи с запущенностью основного заболевания и возможностью морфологической верификации заболевания.
Дифференциальную диагностику переходноклеточного рака мочевого пузыря с другими гистологическими типами новообразований метастатического, эпителиального или неэпителиального происхождения; осуществляют согласно общепринятому алгоритму диагностики, включающему морфологическое исследование удалённого при ТУР или биопсии материала, что помогает определить дальнейшую лечебную тактику. Исключение составляет относительно редко встречающаяся феохромоцитома мочевого пузыря (1% всех новообразовании мочевого пузыря, 1% всех феохромоцитом), при которой всегда возникает типичная клиническая картина (эпизоды повышения артериального давления, связанные с актом мочеиспускания), а ТУР противопоказана в связи с опасностью остановки сердца из-за массивного выброса катехоламинов.
[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]
Показания к консультации другими специалистами
Диагностика рака мочевого пузыря связана с тесным сотрудничеством с рентгенологами, специалистами по ультрасонографии и, что наиболее важно, с морфологами. Участие других специалистов (онкологов, химиотерапевтов, лучевых терапевтов) необходимо при планировании дальнейшего лечения больных.
Примеры формулировки диагноза
- Уротелиальный (переходно-клеточный) высокодифференцированный рак мочевого пузыря. Стадия заболевания TaNxMx.
- Уротелиальный (переходно-клеточный) низкодифференцированный рак мочевого пузыря. Стадия заболевания T3bNlMl.
- Плоскоклеточный рак мочевого пузыря. Стадия заболевания T2bN2M0.
Термин «уротелиальный» рекомендован ВОЗ (2004), однако он не нашёл широкого применения, так как некоторые другие формы рака мочевого пузыря также исходят из уротелия (например, плоскоклеточный рак), и до настоящего времени более часто используют термин «переходно-клеточный рак». В то же время, замена трёх степеней градации атипии (G1, G2″ G3) на двухстепенную (высокодифференцированный, низкодифференцированный) получила всеобщее признание.
[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]
Источник