Рак мочевого пузыря ин ситу лечение
© И. А. Корнеев, Д. Б. Батмаев
Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
имени акад. И. П. Павлова
Карцинома in situ мочевого пузыря — это распространенное заболевание с вариабельным клиническим течением и прогнозом. Продолжают развиваться методы диагностики, лечебные
подходы и режим динамического наблюдения после лечения стандартизированы.
Ключевые слова: карцинома in situ; мочевой пузырь; диагностика; лечение.
Введение
Несмотря на то что рак мочевого пузыря является широко распространенным заболеванием,
проблема карциномы in situ, которая встречается
у 5–10 % пациентов с поверхностными формами
этого заболевания, изучена недостаточно полно.
Известно, что поверхностные формы рака мочевого пузыря в основном представлены высокодифференцированными, прогностически благоприятными новообразованиями, однако карцинома in situ
имеет высокий потенциал злокачественного роста
и прогрессирует чаще (54 %), чем новообразования
категории Та и Т1 [13] (level 2).
Макроскопически карцинома in situ может быть
не различима при цистоскопии и ее нередко принимают за воспалительные изменения уротелия.
Она часто развивается мультифокально, в том
числе и в верхних мочевых путях, мочеиспускательном канале и протоках предстательной железы [15]. Принято выделять три типа карциномы in
situ [14]: 1) первичную, без предшествующих или
сопутствующих папиллярных опухолей мочевого
пузыря, 2) вторичную, которую выявляют при диспансерном наблюдении в связи с ранее выявленной
папиллярной опухолью мочевого пузыря и 3) сопутствующую, обнаруженную одновременно с папиллярным новообразованием мочевого пузыря.
Классификация
Наибольшее распространение получила классификация по системе TNM, предложенная Международным противораковым союзом и принятая в большинстве стран мира в редакции 2009 г. Карцинома in
situ обозначена категорией Tis: Carcinoma in situ.
В 1998 г. консенсус между ВОЗ и Международным обществом урологических патологов предложил следующее описание карциномы in situ [8]:
«Новообразование характеризуется наличием клеток с большими, неправильной формы и с повышенным содержанием хроматина ядрами, которые
могут встречаться как на всем протяжении всей
толщи эпителия, так и на ее части». Часто наблюдается митотическая активность. Категория карцинома in situ в настоящее время включает в себя
поражения эпителия, которые ранее описывали как
выраженную атипию или дисплазию тяжелой степени. Несмотря на разнообразие морфологических
форм карциномы in situ, в ней не выделяют различные степени дифференцировки.
Диагностика
Диагностика карциномы in situ в большинстве
случаев построена на комбинировании цистоскопии, цитологического исследования мочи и множественных биопсий мочевого пузыря [12]. Окончательная верификация диагноза производится
по результатам гистологического заключения
биоптатов. При стандартной цистоскопии в белом свете карцинома in situ обычно представлена
бархатистыми красными образованиями, однако
более чем у половины больных может быть и невидим вообще [25]. Флуоресцентная цистоскопия
с использованием 5-АЛК позволяет выявить незаметные при стандартном освещении образования,
подозрительные на карциному in situ в 95 % случаев [7]. Перспективным методом диагностики является оптико-когерентная томография [4].
Несмотря на то что карцинома in situ представляет собой низкодифференцированную опухоль,
в 22 –30 % случаев могут наблюдаться разногласия
в интерпретации операционных биоптатов патологоанатомами [20]. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет диагностировать рак in situ с чувствительностью и специфичностью, превышающими
90 % [3]. В последнее время появились сообщения
о диагностической ценности в выявлении карциномы in situ новых маркеров рака мочевого пузыря —
NMP22, Immunocyt, BTA stat, теломеразы, UroVysion,
HA-HAase, BLCA-4, однако их специфичность невысока [9]. Анализ пролиферативной активности клеток
осадка мочи также позволяет диагностировать поверхностные карциномы мочевого пузыря.
В тех случаях, когда низкодифференцированные клетки рака мочевого пузыря выявляют при цитологическом исследовании, а по результатам
исследования резецированных фрагментов простатического отдела уретры и стенок мочевого пузыря
опухоль не обнаружена, следует предполагать наличие карциномы in situ мочевых путей [22]. Для
подтверждения диагноза следует получить порции
мочи раздельно после катетеризации правого и левого мочеточника.
Рекомендации
Целесообразно
проводить
флуоресцентную
цистоскопию ввиду ее более высокой специфичности по сравнению с цистоскопией в белом свете [1]. Следует выполнить биопсию всех подозрительных участков в мочевом пузыре. У больных
с карциномой in situ и сопутствующими низкодифференцированными папиллярными опухолями Та и Т1 рекомендовано выполнять повторную
ТУР. Выявление опухолевых клеток при цитологическом исследовании является показанием к проведению рандомизированной биопсии мочевого
пузыря и простатического отдела уретры с использованием диаграммы мочевого пузыря. Правильная интерпретация результатов патологоанатомического исследования подразумевает раздельное
направление патологоанатому в изолированных
и соответствующим образом маркированных контейнерах [17]. Методом выбора для диагностики
карциномы in situ мочевого пузыря является цитологическое исследование мочи до тех пор, пока
не будет выполнено исследование смыва со стенок
мочевого пузыря при цистоскопии.
Лечение
Если карцинома in situ сопровождает инвазивную опухоль мочевого пузыря, то лечение проводится в соответствии с тактикой, которая выбрана
в связи с наличием инвазивной опухоли. Если карцинома in situ наблюдается при наличии опухоли Та
или Т1, необходимо выполнить ТУР этих новообразований для уточнения стадии. В настоящее время
не произведено рандомизированных исследований
и не существует консенсуса о том, следует ли в этих
случаях дальше лечить пациентов консервативно
при помощи внутрипузырных инстилляций или использовать более агрессивный подход и произвести
радикальную цистэктомию [24]. Специфичная для
опухоли выживаемость после цистэктомии, выполненной по поводу карциномы in situ, высока, однако,
такое лечение является избыточным для 40–50 %
больных. Лучевую терапию не применяют [14].
Эффективность внутрипузырной терапии химиопрепаратами варьирует от 38 % до 53 %, что существенно ниже, чем эффективность внутрипузырного применения вакцины БЦЖ (72–93 %) [10]. Стандартный индукционный курс БЦЖ состоит из 6 еженедельных инстилляций, однако, у 40–60 % больных
требуется проведение повторного курса [6]. Эффект
от терапии должен быть достигнут в течение 3–6 месяцев. Сравнительные исследования применения
монотерапии БЦЖ и комбинации БЦЖ с химиопрепаратами, в частности с митомицином С, не показали
преимуществ комбинированного подхода [11]. Установлено, что у больных с карциномой in situ применение БЦЖ снижает риск прогрессирования на 35 %
по сравнению с использованием химиопрепаратов
или иммунотерапии [2]. Если через 6 месяцев консервативного лечения излечения не наступило, показана
радикальная цистэктомия, так как установлено, что
отсутствие ответа на БЦЖ-терапию является прогностически неблагоприятным фактором [21].
Токсичность БЦЖ
Несмотря на то что по сравнению с химиотерапевтическими средствами вакцина БЦЖ сопровождается более выраженными побочными эффектами, опыт, накопленный в настоящее время,
позволяет минимизировать риски, и серьезные реакции наблюдают менее, чем в 5 % случаев [16].
Лечение при неудачной БЦЖ-терапии
Большинству пациентов, у которых не получилось добиться эффекта при помощи БЦЖ-терапии,
выполняют радикальную цистэктомию. Если радикальное хирургическое вмешательство невозможно,
используют консервативный подход: валрубицин
[23], интерферон-альфа [18], бропиримин [19] или фотодинамическую терапию [5]. Диспансерное наблюдение за больными, получавшими лечение по поводу
карциномы in situ, должно быть пожизненным.
Список литературы
1. Аль-Шукри С. Х.,
Данильченко Д. И.,
Корнеев И. А.,
Аль-Шукри А. С.
Прогностическая ценность флуоресцентной цистоскопии с использованием 5-аминолевулиновой кислоты у больных раком мочевого
пузыря // Нефрология. 2005. Т. 9. № 4. С. 80–84.
2. Аль-Шукри С. Х., Корнеев И. А., Кассем А. М., Козлов В. В. Применение
адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» и прогноз у больных с поверхностными переходноклеточными
карциномами мочевого пузыря // Тезисы докладов четвертого международного урологического симпозиума «Диагностика и лечение рака
мочевого пузыря». Нижний Новгород. 2005. C. 10.
3. Аль-Шукри С. Х., Эмануэль В. Л., Корнеев И. А. и др. Прогностическая
ценность цитологического исследования осадка мочи у больных
раком мочевого пузыря // Нефрология. 2006. № 10 (2). C. 101–104.
4. Ткачук В. Н.,
Данильченко Д. И.,
Аль-Шукри А. С. Место
оптикокогерентной томографии в диагностике рака мочевого пузыря // Урология. 2009. № 2 C.42–44.
5. Berger A. P., Steiner H., Stenzl A. et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial
bladder cancer: a single-center study // Urology. 2003. № 61. P. 338–341.
6. De Reijke T. M., Kurth K. H., Sylvester R. J. et al. Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for primary, secondary or concurrent carcinoma in
situ of the bladder: results of a European Organization for the Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group phase III trial
(30906) // J. Urol. 2005. № 173. P. 405–409.
7. D’Hallewin M. A., Bezdetnaya L., Guillemin F. Fluorescence detection of
bladder cancer: a review // Eur. Urol. 2002. № 42. P. 417–425.
8. Epstein J. I., Amin M. B., Reuter V. R., Mostofi F. K., the Bladder Consensus
Conference Committee. The World Health Organization / International
Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial
(transitional cell) neoplasms of the urinary bladder // Am. J. Surg. Path.
1998. № 22. P. 1435–1448.
9. Glas A. S.,
Roos D.,
Deutekom M.,
Zwinderman A. H.,
Bossuyt P. M. M.,
Kurth K. H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer.
A systematic review // J. Urol. 2003. № 169. P. 1975–1982.
10. Jakse G. et al., members of the EORTC GU Group. Intravesical BCG in patients
with carcinoma in situ of the urinary bladder: long-term results of EORTC
GU Group phase II protocol 30861 // Eur. Urol. 2001. № 40. P. 144–150.
11. Kaasinen E., Wijkstrom H., Malmstrom P. U. et al. Alternating mitomycin C
and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of
the urinary bladder: a Nordic study // Eur. Urol. 2003. № 43 P. 637–645.
12. Kurth K. H., Schellhammer P. F., Okajima E. et al. Current methods of assessing and treating carcinoma in situ of the bladder with or without involvement of the prostatic urethra // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 8–22.
13. Lamm D. L. Carcinoma in situ // Urol. Clin. N. Am. 1992. № 19. P. 499–508.
14. Lamm D. L., Herr H. W., Jakse G. et al. Updated concepts and treatment of
carcinoma in situ // Urol Oncol. 1998. № 4. P. 130–138.
15. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Akaza H. et al. Intravesical chemotherapy and immunotherapy: how do we assess their effectiveness and what are
their limitations and uses? // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 23–25.
16. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Morales A. et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in
superficial bladder cancer // J. Urol. 1992. № 147. P. 596–600.
17. Lopez-Beltran A., Bassi P. F., Pavone-Macaluso M., Montironi R.. Handling
and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary
bladder, ureter, and renal pelvis // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 257–266.
18. O’Donnell M. A. et al., the National Bacillus Calmette-Guerin / Interferon
phase 2 Investigator Group. Interim results from a national multicenter
phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2b for superficial bladder cancer // J. Urol. 2004. № 172. P. 888–893.
19. Sarosdy M. F., Manyak M. J., Sagalowsky A. I. et al. Oral bropirimine immunotherapy of bladder carcinoma in situ after prior intravesical
bacille Calmette-Guerin // Urology. 1998. № 51. P. 226–231.
20. Sharkey F. E., Sarosdy M. F. The significance of central pathology review in
clinical studies of transitional cell carcinoma in situ // J. Urol. 1997. № 157.
P. 68–70.
21. Solsona E., Iborra I., Dumont R. et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with
high risk superficial bladder cancer // J. Urol. 2000. № 164. P. 685–689.
22. Solsona E., Iborra I., Ricos J. V. et al. Upper urinary tract involvement in
patients with bladder carcinoma in situ (Tis): its impact on management // Urology. 1997. № 49. P. 347–352.
23. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S. et al. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in
situ of the bladder // J. Urol. 2000. № 163. P. 761–767.
24. Witjes J. A. Bladder carcinoma in situ in 2003: state of the art // Eur. Urol.
2004. № 45. P. 142–146.
25. Zaak D., Hungerhuber E., Schneede P. et al. Role of 5-aminolevulinic
acid in the detection of urothelial premalignant lesions // Cancer. 2002.
№ 95. P. 1234–1238.
Carcinoma in situ of the urinary
bladder
Korneyev I. A., Batmaev D. B.
Summary. Carcinoma in situ of the urinary bladder is
a wide spread urological malignancy with unpredictable
clinical
course
and
prognosis.
While
diagnostic
modalities develop the treatment and follow-up regimen
recommended have been standardized.
Key words: carcinoma in situ; urinary bladder;
diagnostics; treatment.
Источник
Карцинома in situ (ин ситу) — рак в самой начальной стадии, когда есть только пласт злокачественных клеток, не выходящий за пределы слизистой оболочки и не проникающий в глубину стенки органа. Считается, что в этот период отдаленных метастазов не может быть, но иногда находят скопления раковых клеток в ближайших лимфатических узлах.
В классификации такое морфологическое обстоятельство помечают как «стадия 0», тем не менее подходы к лечению заболеванию такие же серьезные, как и при распространённой опухоли — удалить в пределах здоровых тканей и наблюдаться у онколога всю жизнь.
Диагностика
Диагностика болезни в самой начальной стадии дело непростое, за год в России выявляют около 7800 пациентов с внутриэпителиальным раком, где 4400 составляют женщины, страдающие карциномой шейки матки, и чуть больше тысячи — с начальной патологией молочной железы. В остальных органах доля выявления начального злокачественного поражения внутри слизистой оболочки мизерна настолько, что графу «стадия 0» не включают в постадийную градацию нозологий ежегодного статистического справочника.
Начало процесса можно определить при наблюдении за течением предракового процесса, каковой установлен далеко не для всех органов. Официально признаны предраковые состояния кишечника — полипы, матки — дисплазия, пищевода — Баррета, болезнь Боуэна для кожи, поэтому их адекватное лечение исключает вероятность озлокачествления.
Фиброзно-кистозная мастопатия и другая доброкачественная патология молочной железы не относится к предраковому состоянию, потому что у этих патологий с карциномой общее только пролиферация — способность клеток к усиленному воспроизводству.
Официально не установлено облигатных предраковых процессов в желудке и поджелудочной, легком и многих других органах, поэтому ИС в них находят случайно.
Чем опасна внутриэпителиальная карцинома
Без лечения группа злокачественных клеток неуклонно увеличивается, при внутриэпителиальном росте деление и гибель клеток долгое время находятся в равновесии, но через какой-то срок любое равновесие нарушается. Обычно от состояния in situ до инвазивного рака проходит несколько лет, к примеру, при карциноме поджелудочной железы — почти 20 лет, при поражении шейки матки — около 12 лет.
Некоторые виды внутриэпителиального злокачественного процесса, как и обычный рак, имеют несколько градаций агрессивности — от высокодифференцированной до низкой степени дифференцировки, соответственно и скорость перехода от 0 стадии до 1-2 стадии сильно различается.
Предполагается, что у некоторых больных раком молочной железы 0 стадии болезнь никогда не сможет дорасти до клинически определяемой опухоли, поэтому лечить их — только портить женщине жизнь, но абсолютно неизвестно кого какая судьба ожидает, поэтому лечат всех.
Вторая проблема опухоли in situ — повышение вероятности развития злокачественного процесса в другом органе или другом месте. Злокачественное заболевание относят к системным поражениям, то есть карцинома в железе может быть всего лишь первым проявлением раковой болезни, после её излечения могут развиться злокачественные опухоли в ободочной кишке, яичниках, щитовидной железе. Как правило, такие пациенты имеют богатый по раку семейный анамнез, при генетическом обследовании выделяют определенные гены, обещающие злокачественную опухоль в определенном органе, но всю правду исследование сказать не способно, потому что медицине известна только мизерная доля «злокачественных» генов и для очень ограниченного числа болезней.
В нашей клинике проводится не только общее генетическое исследование, выявляющее предрасположенность к болезням, но и прицельное определение связанных с раком генов и даже чувствительность раковых клеток к лекарствам.
Карцинома in situ шейки матки
Наиболее изученная патология, которую выявляют на этапе дисплазии — предрака и лечат. К развитию опухоли и дисплазии приводит деятельность определенных типов вируса папилломы человека, современное обследование легко их обнаруживает внутри клеток. Сегодня у каждой четвёртой пациентки заболевание выявляется на этапе 0 стадии, а можно микроскопический рак обнаруживать у всех 100%.
Дисплазия тяжелой степени часто неотличима от in situ даже при микроскопии, вместе они входят в группу цервикальной интраэпителиальной неоплазии или CIN 3, лечение обеих состояний очень серьезное — операция.
У клеток внутриэпителиальной опухоли уже имеются черты будущей морфологической принадлежности — плоскоклеточного рака или аденокарциномы in situ.
К сожалению, пока не найдено специфического противовирусного лекарства, которое могло бы пресечь прогрессию дисплазии, но у большинства женщин со временем вирус исчезает вместе с приютившей его клеткой слизистой оболочки, умирающей от старости. Только у 20% легкая дисплазия переходит в более тяжелую, если избегать лечения, то ещё у 20% средняя степень перейдет в тяжелую CIN.
У молодых женщин выполняют органосохранную электроконизацию шейки, позволяющую в дальнейшем выносить плод, у вышедших из репродуктивного возраста женщин предпочтительно удаление матки вместе с шейкой.
Карцинома in situ молочной железы
Тотальное маммографическое обследование женщин, начиная с 40-45 лет, позволяет обнаружить 0 степень заболевания, которая проявляется дуктальной (протоковой) или лобулярной (дольковой) неинвазивной карциномой. К сожалению, из двух сотен больных только у 3 процесс выявляют на 0 стадии.
Дольковая опухоль или LCIS не имеет клинических проявлений, даже маммографически визуализируется «скромно». Довольно часто у женщины может быть несколько очагов в разных участках молочной железы и даже в другой груди, и у одной-двух из сотни раковые клетки находят в ближайшем лимфатическом узле.
Оперативное лечение обязательно и лучше выполнить мастэктомию, в некоторых ситуациях целесообразно удаление обеих желез или при наличии гормональной зависимости клеток — проведение гормонотерапии тамоксифеном для профилактики рака во второй груди.
Протоковый рак in situ или DCIS может манифестировать выделениями из соска, в том числе с обильной примесью крови. Возможно наличие опухолевого образования и даже нескольких очагов у каждой третьей женщины. Выделен агрессивный гистологический вариант — низкодифференцированный DCIS, с высокой вероятностью с течением времени прогрессирующий в инвазивный рак. Лечение процесса хирургическое — от резекции до мастэктомии, частота рецидива после органосохранной операции доходит до 30%.
Карцинома in situ пищевода
Предраковым процессом в пищеводе считается осложнение хронического заброса желудочного сока — гастроэзофагеальной болезни, так называемый пищевод Баррета, сопровождающийся частичной заменой клеток пищеводной слизистой на желудочные —метаплазией. По наблюдениям, у пациентов с метаплазией слизистой нижнего отдела пищевода чаще возникает аденокарцинома.
В слизистой оболочке пищевода даже хорошему специалисту непросто «на глаз» определить морфологию патологического состояния, поэтому в классификации их обозначают вместе как «Tis карцинома in situ/дисплазия высокой степени». При морфологическом исследовании это может оказаться и дисплазией, и внутриклеточным раком и сразу обеими процессами.
Обычно онкологи считают внутриэпительные скопления злокачественных клеток ранним раком пищевода, для лечения которого достаточно эндоскопической резекции в пределах слизистой или подслизистого слоя.
Карцинома желудка in situ
Внутриэпителиальную карциному в желудке обычно считают ранним раком, и разработаны детальные клинические рекомендации по его хирургическому лечению.
Как правило, для полного излечения достаточно эндоскопической резекции участка пораженной слизистой, без вскрытия остальных слоев желудочной стенки.
Несмотря на экономность в отношении удаляемых тканей, операция технически сложная и владеют ею далеко не все абдоминальные онкологи, в нашей клинике выполнены тысячи эндоскопических операций и сотни — по поводу раннего рака. Процент послеоперационных осложнений уже не 0, а десятые доли, поэтому нашим специалистом можно смело доверять жизнь и здоровье.
Рак in situ толстого кишечника
Облигатный кишечный предрак, то есть очень часто приводящий к развитию карциномы в прямой кишке или поперечно-ободочной — это полипы. Не все полипозные разрастания способны стать злокачественной опухолью, но нередко в длительно существующих и «на глаз» совершенно доброкачественных образованиях слизистой оболочки более 3 сантиметров находят крошечные очаги внутриэпителиальной неоплазии, как правило, аденокарциномы in situ. Поэтому такие полипозные разрастания необходимо выявлять и удалять, небольшие полипы определенной клеточной структуры можно длительно наблюдать, если при биопсии не выявляется очагов рака «на месте», но при увеличении их обязательно оперируют, получается, что операция просто откладывается.
Рак легкого in situ
Морфологическая классификация опухолей легкого предусматривает группу преинвазивных новообразований, в том числе немуцинозную или муцинозную аденокарциному и плоскоклеточную карциному in situ.
В клинической практике выявления процесса на этой стадии — большая редкость, поскольку он не проявляется какими-либо симптомами, а для гистологического анализа необходимо выполнить бронхоскопию с биопсией.
Наиболее вероятно начальный злокачественный процесс выявить при регулярном наблюдении злостных курильщиков с хроническими заболеваниями бронхиального дерева, осложнившиеся развитием метаплазии многослойного плоского эпителия. Микроскопические очаги рака на этой стадии легко обнаруживает флюоресцентная эндоскопия.
В реальной жизни из десяти впервые выявленных больных раком легкого удается прооперировать только одного-двух, потому что основная часть имеет неоперабельный процесс.
Рак кожи in situ
В большинстве случаев принвазивная карцинома манифестирует болезнью Боуэна, когда у немолодого человека на открытых участках кожи появляются бородавчатые темные бляшки, часто покрытие корочками, шелушащиеся и нередко с язвочками. Эти кожные «лепешки» растут и изъязвляются. При биопсии наиболее часто выявляют внутриклеточную плоскоклеточную карциному кожи.
Размеры поражения могут быть внушительными. Образования могут напоминать пигментный невус, воспаленную бородавку и даже меланому. Вероятность их перерождения в плоскоклеточный рак очень высока, поэтому необходимо удаление в пределах здоровых тканей: хирургическое иссечение, сжигание жидким азотом или электрическим током, хорошие результаты дает фотодинамическая терапия и лазерная деструкция.
Природа человека разнообразна болезнями, которые не в состоянии выявить даже самая правильная диспансеризация. По статистике, каждый третий онкологический пациент обращался к врачу с жалобами, инициированными опухолью, но врач не нашёл неблагополучия. Если бы в диспансеризации участвовали онкологи, процент запущенности не был бы столь высок. Только онколог увидит то, что не покажется терапевту патологией, приходите к нам на обследование.
Список литературы
- Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., Годжело Э.А./ Ранний рак и предопухолевые заболевания желудка// М.: ИздАТ, 2002.
- Hussain M., Cunnick G.H. / Management of lobular carcinoma in-situ and atypical lobular hyperplasia of the breast—a review// Eur J Surg Oncol.; 2011 Apr; 37(4)
- Koppert L., Wijnhoven B., van Dekken H., et al. /The molecular biology of esophageal adenocarcinoma// J Surg Oncol.; 2005; 92 (3).
- Paul S., Altorki N.K., Sheng S. et al. /Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS Database // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.; 2010; V. 139.
- Webb J.C., Key C.R., Qualls C.R. et al. /Population-based study of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Obstet Gynecol.; 2001; V. 97, N 5.
Источник