Рак мочевого пузыря 2009
© И. А. Корнеев, Д. Б. Батмаев
Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова
Карцинома in situ мочевого пузыря – это распространенное заболевание с вариабельным клиническим течением и прогнозом. Продолжают развиваться методы диагностики, лечебные подходы и режим динамического наблюдения после лечения стандартизированы.
Ключевые слова: карцинома in situ; мочевой пузырь; диагностика; лечение.
Введение
Несмотря на то что рак мочевого пузыря является широко распространенным заболеванием, проблема карциномы in situ, которая встречается у 5-10 % пациентов с поверхностными формами этого заболевания, изучена недостаточно полно. Известно, что поверхностные формы рака мочевого пузыря в основном представлены высокодифференцированными, прогностически благоприятными новообразованиями, однако карцинома in situ имеет высокий потенциал злокачественного роста и прогрессирует чаще (54 %), чем новообразования категории Та и Т1 [13] (level 2).
Макроскопически карцинома in situ может быть не различима при цистоскопии и ее нередко принимают за воспалительные изменения уротелия. Она часто развивается мультифокально, в том числе и в верхних мочевых путях, мочеиспускательном канале и протоках предстательной железы [15]. Принято выделять три типа карциномы in situ [14]: 1) первичную, без предшествующих или сопутствующих папиллярных опухолей мочевого пузыря, 2) вторичную, которую выявляют при диспансерном наблюдении в связи с ранее выявленной папиллярной опухолью мочевого пузыря и 3) сопутствующую, обнаруженную одновременно с папиллярным новообразованием мочевого пузыря.
Классификация
Наибольшее распространение получила классификация по системе TNM, предложенная Международным противораковым союзом и принятая в большинстве стран мира в редакции 2009 г. Карцинома in situ обозначена категорией Tis: Carcinoma in situ.
В 1998 г. консенсус между ВОЗ и Международным обществом урологических патологов предложил следующее описание карциномы in situ [8]: «Новообразование характеризуется наличием клеток с большими, неправильной формы и с повышенным содержанием хроматина ядрами, которые могут встречаться как на всем протяжении всей толщи эпителия, так и на ее части». Часто наблюдается митотическая активность. Категория карцинома in situ в настоящее время включает в себя поражения эпителия, которые ранее описывали как выраженную атипию или дисплазию тяжелой степени. Несмотря на разнообразие морфологических форм карциномы in situ, в ней не выделяют различные степени дифференцировки.
Диагностика
Диагностика карциномы in situ в большинстве случаев построена на комбинировании цистоскопии, цитологического исследования мочи и множественных биопсий мочевого пузыря [12]. Окончательная верификация диагноза производится по результатам гистологического заключения биоптатов. При стандартной цистоскопии в белом свете карцинома in situ обычно представлена бархатистыми красными образованиями, однако более чем у половины больных может быть и невидим вообще [25]. Флуоресцентная цистоскопия с использованием 5-АЛК позволяет выявить незаметные при стандартном освещении образования, подозрительные на карциному in situ в 95 % случаев [7]. Перспективным методом диагностики является оптико-когерентная томография [4].
Несмотря на то что карцинома in situ представляет собой низкодифференцированную опухоль, в 22 -30 % случаев могут наблюдаться разногласия в интерпретации операционных биоптатов патологоанатомами [20]. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет диагностировать рак in situ с чувствительностью и специфичностью, превышающими 90 % [3]. В последнее время появились сообщения о диагностической ценности в выявлении карциномы in situ новых маркеров рака мочевого пузыря – NMP22, Immunocyt, BTA , теломеразы, UroVysion, HA-HAase, BLCA-4, однако их специфичность невысока [9]. Анализ пролиферативной активности клеток осадка мочи также позволяет диагностировать поверхностные карциномы мочевого пузыря.
В тех случаях, когда низкодифференцированные клетки рака мочевого пузыря выявляют при цитологическом исследовании, а по результатам исследования резецированных фрагментов простатического отдела уретры и стенок мочевого пузыря опухоль не обнаружена, следует предполагать наличие карциномы in situ мочевых путей [22]. Для подтверждения диагноза следует получить порции мочи раздельно после катетеризации правого и левого мочеточника.
Рекомендации
Целесообразно проводить флуоресцентную цистоскопию ввиду ее более высокой специфичности по сравнению с цистоскопией в белом свете [1]. Следует выполнить биопсию всех подозрительных участков в мочевом пузыре. У больных с карциномой in situ и сопутствующими низкодифференцированными папиллярными опухолями Та и Т1 рекомендовано выполнять повторную ТУР. Выявление опухолевых клеток при цитологическом исследовании является показанием к проведению рандомизированной биопсии мочевого пузыря и простатического отдела уретры с использованием диаграммы мочевого пузыря. Правильная интерпретация результатов патологоанатомического исследования подразумевает раздельное направление патологоанатому в изолированных и соответствующим образом маркированных контейнерах [17]. Методом выбора для диагностики карциномы in situ мочевого пузыря является цитологическое исследование мочи до тех пор, пока не будет выполнено исследование смыва со стенок мочевого пузыря при цистоскопии.
Лечение
Если карцинома in situ сопровождает инвазивную опухоль мочевого пузыря, то лечение проводится в соответствии с тактикой, которая выбрана в связи с наличием инвазивной опухоли. Если карцинома in situ наблюдается при наличии опухоли Та или Т1, необходимо выполнить ТУР этих новообразований для уточнения стадии. В настоящее время не произведено рандомизированных исследований и не существует консенсуса о том, следует ли в этих случаях дальше лечить пациентов консервативно при помощи внутрипузырных инстилляций или использовать более агрессивный подход и произвести радикальную цистэктомию [24]. Специфичная для опухоли выживаемость после цистэктомии, выполненной по поводу карциномы in situ, высока, однако, такое лечение является избыточным для 40-50 % больных. Лучевую терапию не применяют [14].
Эффективность внутрипузырной терапии химиопрепаратами варьирует от 38 % до 53 %, что существенно ниже, чем эффективность внутрипузырного применения вакцины БЦЖ (72-93 %) [10]. Стандартный индукционный курс БЦЖ состоит из 6 еженедельных инстилляций, однако, у 40-60 % больных требуется проведение повторного курса [6]. Эффект от терапии должен быть достигнут в течение 3-6 месяцев. Сравнительные исследования применения монотерапии БЦЖ и комбинации БЦЖ с химиопрепаратами, в частности с митомицином С, не показали преимуществ комбинированного подхода [11]. Установлено, что у больных с карциномой in situ применение БЦЖ снижает риск прогрессирования на 35 % по сравнению с использованием химиопрепаратов или иммунотерапии [2]. Если через 6 месяцев консервативного лечения излечения не наступило, показана радикальная цистэктомия, так как установлено, что отсутствие ответа на БЦЖ-терапию является прогностически неблагоприятным фактором [21].
Токсичность БЦЖ
Несмотря на то что по сравнению с химиотерапевтическими средствами вакцина БЦЖ сопровождается более выраженными побочными эффектами, опыт, накопленный в настоящее время, позволяет минимизировать риски, и серьезные реакции наблюдают менее, чем в 5 % случаев [16].
Лечение при неудачной БЦЖ-терапии
Большинству пациентов, у которых не получилось добиться эффекта при помощи БЦЖ-терапии, выполняют радикальную цистэктомию. Если радикальное хирургическое вмешательство невозможно, используют консервативный подход: валрубицин [23], интерферон-альфа [18], бропиримин [19] или фотодинамическую терапию [5]. Диспансерное наблюдение за больными, получавшими лечение по поводу карциномы in situ, должно быть пожизненным.
Список литературы
1. Аль-Шукри С. Х., Данильченко Д. И., Корнеев И. А., Аль-Шукри А. С. Прогностическая ценность флуоресцентной цистоскопии с использованием 5-аминолевулиновой кислоты у больных раком мочевого пузыря // Нефрология. 2005. Т. 9. № 4. С. 80-84.
2. Аль-Шукри С. Х., Корнеев И. А., Кассем А. М., Козлов В. В. Применение адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» и прогноз у больных с поверхностными переходноклеточными карциномами мочевого пузыря // Тезисы докладов четвертого международного урологического симпозиума «Диагностика и лечение рака мочевого пузыря». Нижний Новгород. 2005. C. 10.
3. Аль-Шукри С. Х., Эмануэль В. Л., Корнеев И. А. и др. Прогностическая ценность цитологического исследования осадка мочи у больных раком мочевого пузыря // Нефрология. 2006. № 10 (2). C. 101-104.
4. Ткачук В. Н., Данильченко Д. И., Аль-Шукри А. С. Место оптикокогерентной томографии в диагностике рака мочевого пузыря // Урология. 2009. № 2 C.42-44.
5. Berger A. P., Steiner H., Stenzl A. et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a -center study // Urology. 2003. № 61. P. 338-341.
6. De Reijke T. M., Kurth K. H., Sylvester R. J. et al. Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for primary, secondary or concurrent carcinoma in situ of the bladder: results of a European Organization for the Re and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group phase III trial (30906) // J. Urol. 2005. № 173. P. 405-409.
7. D’Hallewin M. A., Bezdetnaya L., Guillemin F. Fluorescence detection of bladder cancer: a review // Eur. Urol. 2002. № 42. P. 417-425.
8. Epstein J. I., Amin M. B., Reuter V. R., Mostofi F. K., the Bladder Consensus Conference Committee. The World Health Organization / International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder // Am. J. Surg. Path. 1998. № 22. P. 1435-1448.
9. Glas A. S., Roos D., Deutekom M., Zwinderman A. H., Bossuyt P. M. M., Kurth K. H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review // J. Urol. 2003. № 169. P. 1975-1982.
10. Jakse G. et al., members of the EORTC GU Group. Intravesical BCG in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder: long-term results of EORTC GU Group phase II protocol 30861 // Eur. Urol. 2001. № 40. P. 144-150.
11. Kaasinen E., Wijkstrom H., Malmstrom P. U. et al. Alternating mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a Nordic study // Eur. Urol. 2003. № 43 P. 637-645.
12. Kurth K. H., Schellhammer P. F., Okajima E. et al. Current methods of assessing and treating carcinoma in situ of the bladder with or without involvement of the proic urethra // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 8-22.
13. Lamm D. L. Carcinoma in situ // Urol. Clin. N. Am. 1992. № 19. P. 499-508.
14. Lamm D. L., Herr H. W., Jakse G. et al. Upd concepts and treatment of carcinoma in situ // Urol Oncol. 1998. № 4. P. 130-138.
15. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Akaza H. et al. Intravesical chemotherapy and immunotherapy: how do we assess their effectiveness and what are their limitations and uses? // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 23-25.
16. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Morales A. et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer // J. Urol. 1992. № 147. P. 596-600.
17. Lopez-Beltran A., Bassi P. F., Pavone-Macaluso M., Montironi R.. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 257-266.
18. O’Donnell M. A. et al., the National Bacillus Calmette-Guerin / Interferon phase 2 Investigator Group. Interim results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2b for superficial bladder cancer // J. Urol. 2004. № 172. P. 888-893.
19. Sarosdy M. F., Manyak M. J., Sagalowsky A. I. et al. Oral bropirimine immunotherapy of bladder carcinoma in situ after prior intravesical bacille Calmette-Guerin // Urology. 1998. № 51. P. 226-231.
20. Sharkey F. E., Sarosdy M. F. The ificance of central pathology review in clinical studies of transitional cell carcinoma in situ // J. Urol. 1997. № 157. P. 68-70.
21. Solsona E., Iborra I., Dumont R. et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer // J. Urol. 2000. № 164. P. 685-689.
22. Solsona E., Iborra I., Ricos J. V. et al. Upper urinary tract involvement in patients with bladder carcinoma in situ (Tis): its impact on management // Urology. 1997. № 49. P. 347-352.
23. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S. et al. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. 2000. № 163. P. 761-767.
24. Witjes J. A. Bladder carcinoma in situ in 2003: e of the art // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 142-146.
25. Zaak D., Hungerhuber E., Schneede P. et al. Role of 5-aminolevulinic acid in the detection of urothelial premalignant lesions // Cancer. 2002. № 95. P. 1234-1238.
Carcinoma in situ of the urinary bladder
Korneyev I. A., Batmaev D. B.
Summary. Carcinoma in situ of the urinary bladder is a wide spread urological malignancy with unpredictable clinical course and prognosis. While diagnostic modalities develop the treatment and follow-up regimen ed have been standardized.
Key words: carcinoma in situ; urinary bladder; diagnostics; treatment.
Источник
Опухоли мочевого пузыря могут быть доброкачественными (папилломы) и злокачественными (папиллярный и инфильтрирующий рак). Папиллома – мягкая опухоль на тонкой ножке, состоящая из множества длинных ветвящихся ворсинок. Папилломы могут злокачественно перерождаться и подлежат хирургическому удалению в ходе эндоскопических (выполняются без дополнительных разрезов) операций, несмотря на свою доброкачественную природу.
Надо сказать, что доброкачественные новообразования в мочевом пузыре встречаются относительно редко – не более чем в 10% случаев. Злокачественное поражение мочевого пузыря – довольно часто встречающаяся онкоурологическая проблема. У мужчин это заболевание выявляется в 4 раза чаще, чем у женщин. Опухоли мочевого пузыря составляют 1,5-3% от общего числа злокачественных опухолей и 30-50% – от опухолей мочеполовых органов. Наиболее часто эта форма опухоли встречается в возрасте 40-60 лет. По распространенности рак мочевого пузыря (РМП) занимает 4-е место среди всех злокачественных новообразований у мужчин и 9-е место – у женщин. Мочевой пузырь ввиду анатомических особенностей строения, расположения и функций чаще всего подвержен различным поражениям. Данное утверждение обусловлено прежде всего накапливающей функцией мочевого пузыря, и те продукты, которые находятся в растворенном состоянии в моче, способны действовать пролонгированно на стенку мочевого пузыря, чего не скажешь, например, о стенке мочеиспускательного канала.
Причины возникновения РМП
Однозначно утверждать, что причины возникновения опухолей мочевого пузыря изучены досконально, нельзя, но кое-что об истоках этого заболевания известно. Так, однозначно доказана связь риска развития РМП с курением табака, а также с действием некоторых химических и биологических канцерогенов. Курильщики сталкиваются с этим заболеванием до 6 раз чаще, чем больные, у которых этой пагубной привычки нет. Промышленные канцерогены, используемые в резиновом, лакокрасочном, бумажном и химическом производстве, часто являются причиной возникновения РМП. Широко известно вредное влияние анилина. Так, у рабочих, занятых в анилиновом производстве, значительно чаще наблюдался РМП, чем у других групп населения, причем иногда опухоли возникали через 10 лет после прекращения контакта с анилином. Механизм воздействия канцерогенов на стенку мочевого пузыря очевиден – выделяясь с мочой, они контактируют со слизистой оболочкой. Именно поэтому стандартные меры профилактики злокачественных образований мочевого пузыря начинаются с соблюдения норм потребления жидкости (около 1,5-2 л/сут) и своевременного опорожнения мочевого пузыря при позыве к мочеиспусканию. Надо отметить, что РМП – профессиональное заболевание водителей. Причина этого заключается в том, что не всегда есть возможность опорожнить мочевой пузырь при возникновении позыва, т. к. быстро найти туалет на дороге зачастую не удается.
К факторам риска развития онкологического процесса в мочевом пузыре относится употребление хлорированной воды – риск увеличивается в 2 раза. К пищевым канцерогенам можно отнести жареное мясо и жиры животного происхождения. Продукты питания с высоким содержанием витаминов A, С, калия, â-каротина, пища, приготовленная с использованием растительного масла с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, обладают защитным действием.
Дистанционная лучевая терапия, перенесенная ранее больным по поводу другого заболевания (например, рака яичников или рака шейки матки), химиотерапия с использованием циклофосфамида также являются предрасполагающими факторами к развитию новообразований в мочевом пузыре.
Хронический цистит и паразитарная инфекция шистосомоз не исключают попадания пациента в группу риска. Длительное стояние уретрального катетера сегодня также относят к возможным причинам развития РМП у определенной группы урологических больных.
Симптомы РМП
Первым проявлением РМП чаще всего становится примесь крови в моче. Так бывает в 75% случаев. В большинстве случаев примесь крови не сопровождается никакими болевыми ощущениями, может быть длительной или кратковременной, интенсивной или едва заметной, но она всегда должна вызвать беспокойство и стать причиной немедленного обращения к врачу. Появление примеси крови в моче может повторяться через различные промежутки времени. Этот симптом не всегда однозначно свидетельствует о злокачественном поражении, он может быть следствием инфекции и развития цистита, особенно если имеется сопутствующее учащенное болезненное мочеиспускание. Если опухоль прорастает глубоко в стенку пузыря, то возможны грозные осложнения: сдавление мочеточников с развитием почечной недостаточности, прорастание опухоли в кишечник или влагалище с развитием мочепузырно-кишечных или мочепузырно-влагалищных свищей, развитие острой или хронической анемии вследствие внутрипузырного кровотечения. На этом этапе больных начинают беспокоить боли в поясничной области. По статистике, 75% всех впервые выявляемых опухолей носят поверхностный характер и не проникают глубоко в стенку мочевого пузыря.
При прогрессировании заболевания наблюдается возникновение других симптомов, таких как затрудненное болезненное мочеиспускание, к которому присоединяются болевые ощущения в нижних отделах живота, промежности, крестце и в паховых областях; императивные позывы к мочеиспусканию. Первоначально боли наблюдаются только при наполнении мочевого пузыря, а немного позднее становятся постоянными, изнуряющими. Степень прорастания опухолью стенки мочевого пузыря и интенсивность болевых ощущений имеют прямо пропорциональную зависимость.
Диагностика
Установление диагноза РМП с определением онкологической распространенности процесса и стадии заболевания предполагает проведение комплексного обследования, включающего в себя осмотр, пальпацию, проведение инструментальных и лабораторных методов исследования. При обращении к врачу обследование начинается с осмотра и пальпации, но растущие внутрь пузыря небольшие опухоли обычно не прощупываются. Пальпируемое образование свидетельствует о распространенном проникающем поражении пузыря.
К лабораторным методам исследования относятся:
• общий анализ мочи (обнаружение эритроцитов в осадке мочи);
• бактериологический посев мочи (для исключения инфекции мочевыводящих путей);
• анализ на онкомаркеры (определение в крови и моче пациента специальных антигенов или РНК);
• биохимический анализ крови (определение уровня азотистых оснований).
К инструментальным методам исследования относятся:
• УЗИ (ультразвуковое исследование) – наиболее доступный и информативный метод первичной диагностики опухоли мочевого пузыря, является скрининг-методом в обследовании урологических больных с подозрением на новообразования в органах мочевыводящей системы. Проводится исключительно при наполненном мочевом пузыре. При УЗИ обнаруживается большинство опухолей размером более 1 см.
• МРТ (магнитно-резонансная томография) и МСКТ (мультиспиральная компьютерная томография) с контрастированием позволяют установить стадию заболевания и глубину поражения стенки мочевого пузыря, вовлечение регионарных лимфатических узлов.
• Цистоскопия (осмотр мочевого пузыря с помощью эндоскопических инструментов, которые проводятся по мочеиспускательному каналу в просвет мочевого пузыря). Данный метод диагностики позволяет определить локализацию, размер, количество новообразований, а также характер их роста. При осмотре оценить степень их злокачественности и гистологическое строение невозможно, т. к. подавляющее большинство новообразований мочевого пузыря дают схожую эндоскопическую картину.
• Биопсия с последующим гистологическим исследованием материала проводится для установления окончательного диагноза.
• Радиологическое исследование и рентгенография грудной клетки используются при подтвержденном диагнозе РМП для определения метастатического поражения костей скелета и легких.
Лечение РМП
Лечение включает различные оперативные вмешательства, лучевую и лекарственную терапию. Выбор оптимальной тактики ведения больного зависит от стадии заболевания. Подход к лечению РМП с признаками прорастания опухоли в мышечный слой мочевого пузыря и без таковых принципиально разный.
В 75% случаев мышечный слой не поражен. Раньше такие опухоли называли «поверхностными», сейчас – «мышечно-неинвазивными» (рис. 1). Это стадии заболевания Та и Т1. Прогноз лечения у таких пациентов – более благоприятный. Стандарт лечения подобных опухолей при отсутствии метастазов – трансуретральная резекция (эндоскопическая операция, подразумевающая электрорезекцию зоны мочевого пузыря с опухолевым поражением) с последующим проведением иммуно- или химиотерапии. Необходимость последующей терапии объясняется тем, что около 70-80% опухолей мочевого пузыря склонны к рецидивированию в течение последующих 5 лет после операции. Проведение специфического лечения, заключающегося в периодическом введении препаратов в мочевой пузырь по определенной схеме, позволяет снизить риск рецидивирования до 20-35%.
Если диагноз злокачественного поражения не подтвердился или опухоль проникает в мышечный слой, то внутрипузырная терапия не назначается. В этом случае может обсуждаться выполнение курса лучевой терапии или более радикальное оперативное вмешательство, направленное на полное удаление пораженного опухолью органа с последующим созданием мочевого пузыря из сегмента тонкой или толстой кишки.
Резекция мочевого пузыря как метод лечения инвазивного РМП сегодня практически не используется ввиду частого рецидивирования и метастазирования. В некоторых случаях, особенно за рубежом, применяется лучевая терапия в дозе 60-70 Гр, самостоятельно или как дополнение к оперативному лечению. Предоперационное проведение лучевой терапии способствует уменьшению самой опухоли и перифокальных воспалительных изменений, что значительно облегчает оперативное вмешательство, а иногда делает неоперабельную опухоль операбельной. Проведение послеоперационной лучевой терапии показано в случае недостаточно радикально выполненного вмешательства, а также для профилактики рецидивов. В дополнение к лучевой терапии у пациентов с наличием метастатического поражения других органов и систем возможно использование системной химиотерапии.
Радикальная цистэктомия – метод выбора в лечении глубоко инфильтрирующих опухолей. Она включает удаление мочевого пузыря и простаты у мужчин; мочевого пузыря, уретры, передней стенки влагалища и матки – у женщин. В случае распространенного поражения (уретра, матка, простата) возможность применения эндоскопических операций практически исключена. Иногда последний этап операции (создание мочевого пузыря из сегмента кишки) откладывается на некоторое время. Это позволяет минимизировать объем операции у ослабленных больных на запущенных стадиях рака. В таких случаях используется методика выведения мочеточников на кожу.
При распространенном раке, вовлечении забрюшинных лимфатических узлов, отдаленных метастазах основное значение имеет химиотерапия. Рецидивы опухоли могут возникать как после лучевого лечения, так и после хирургических вмешательств и подлежат паллиативному облучению или симптоматической терапии.
Прогноз зависит от стадии процесса и характера проведенного лечения. После радикальной операции 5-летняя выживаемость составляет около 50%. Наилучшие результаты наблюдают при комбинированном лечении (резекция мочевого пузыря с лучевой терапией). При стадиях Т1-2 5-летняя выживаемость составляет 50-80%, стадиях Т3-4 – 20-30%. При поверхностном поражении мочевого пузыря на стадии Та 10-летняя выживаемость достигает 87%. Раннее выявление и адекватное лечение РМП – залог успеха!
Источник