Прогестерон для мочевого пузыря

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX в. привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. Если 75 лет принять за 100%, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного – 44%, пременопаузального – 7%, а постменопаузального – 33% (H. Нaney, 1986). То есть более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, урогенитальные расстройства, а также повышая риск развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.

В последние годы в симптоматологии климактерических нарушений стала лидировать проблема урогенитальных расстройств, что связано с их выраженным отрицательным влиянием на качество жизни женщины в постменопаузе. Частота развития возрастных урогенитальных расстройств достигает 30%. В перименопаузальном периоде урогенитальные нарушения встречаются у 10% женщин, тогда как в возрастной группе 55-60 лет – у 50%. К 75 годам уже 2/3 женщин испытывают урогенитальный дискомфорт, а после 75 лет трудно встретить женщину, у которой не наблюдалось отдельных симптомов урогенитальных расстройств.

Урогенитальные расстройства в климактерии – это симптомокомплекс вторичных изменений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстроген-зависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта, мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.

Прогрессирующее увеличение с возрастом частоты развития урогенитальной атрофии связывают с развивающимися на фоне эстрогенного дефицита необратимыми возрастными метаболическими изменениями. Влагалище, уретра, мочевой пузырь и нижняя треть мочеточников имеют единое эмбриональное происхождение и развиваются из урогенитального синуса. Это объясняет наличие рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также в мышцах и связочном аппарате малого таза.

Процессы старения урогенитального тракта развиваются в двух направлениях:

преимущественное развитие атрофического вагинита;
преимущественное развитие атрофического цистоуретрита с явлениями нарушения контроля мочеиспускания или без такового.

Атрофический вагинит возникает в результате эстрогенного дефицита и характеризуется резким истончением слизистой оболочки влагалища, прекращением пролиферативных процессов во влагалищном эпителии, уменьшением продукции гликогена эпителиальными клетками, снижением или полным исчезновением лактобацилл, повышением влагалищного рН (см. таблицу 1).

Основные клинические проявлениями атрофического вагинита – это сухость и зуд во влагалище, рецидивирующие выделения, диспареуния, контактные кровянистые выделения.

Диагностика атрофического вагинита включает:

жалобы больной – на сухость и зуд во влагалище; рецидивирующие выделения, часто расцениваемые как симптом рецидивирующего кольпита; контактные кровянистые выделения.
объективные методы обследования: расширенная кольпоскопия: определяется истончение слизистой влагалища, кровоточивость, петехиальные кровоизлияния, многочисленные просвечивающиеся капилляры; кольпоцитологическое исследование – определение кариопиенотического индекса (КПИ), который при развитии атрофических процессов во влагалище снижается до 15-20, или определение индекса созревания (ИС). ИС оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево свидетельствует об атрофии влагалищного эпителия; определение рН влагалища – рН влагалища у не получавших лечения женщин в постменопаузе составляет 5,5-7,0 в зависимости от возраста и сексуальной активности. У сексуально активных женщин рН несколько ниже. Чем выше рН, тем больше степень атрофии влагалищного эпителия.

К проявлениям атрофического цистоуретрита относятся «сенсорные» или раздражающие симптомы:

цисталгия – учащенное, болезненное мочеиспускание в течение дня, сопровождающееся чувством жжения, болями и резями в области мочевого пузыря и уретры;
поллакиурия – учащение позывов к мочеиспусканию (более четырех-пяти эпизодов в день) с выделением при каждом мочеиспускании небольшого количества мочи;
никтурия – учащение позывов к мочеиспусканию в ночное время (более одного эпизода мочеиспускания за ночь);
стрессорное недержание мочи (при физической нагрузке, кашле, чихании, смехе, резких движениях, поднятии тяжестей);
недержание мочи (моча вытекает без напряжения в связи с повелительными позывами).

Обследование женщин с расстройствами мочеиспускания:

жалобы больной;
проба Valsalva – женщине с полным мочевым пузырем в положении на гинекологическом кресле предлагают с силой потужиться. Проба считается положительной, если в области наружного отверстия уретры появляются капли мочи;
кашлевой тест – женщине с полным мочевым пузырем в положении на гинекологическом кресле предлагают покашлять. Проба считается положительной при подтекании мочи при кашле;
прокладочный тест – определяется вес прокладки после часа физических упражнений. Если вес прокладки увеличивается больше чем на 1 г, значит, имеет место недержание мочи;
посев мочи на инфекцию и чувствительность к антибиотикам;
уродинамическое обследование (проводится урологами) – урофлоуметрия, цистометрия, профилометрия уретры, электромиография.

Вычленение симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита условно, так как в большинстве случаев они сочетаются. Различные сочетания симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита позволили выделить три степени тяжести урогенитальных расстройств (В. Е. Балан, 1997).

К легким урогенитальным расстройствам (16% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита и «сенсорных симптомов» атрофического цистоуретрита без нарушения акта мочеиспускания.

К среднетяжелым урогенитальным расстройствам (80% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита, цистоуретрита и истинного недержания мочи при напряжении.

К тяжелым урогенитальным расстройствам (4% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита, цистоуретрита, истинного недержания мочи при напряжении и неудержание мочи.

Итак, установлено, что эстрогенный дефицит является причиной развития урогенитальных нарушений у женщин в климактерии. Проблема лечения урогенитальных расстройств неоднозначна. Акцент ставится на том, какой вид заместительной гормонотерапии (ЗГТ) считать оптимальным. ЗГТ урогенитальных нарушений может осуществляться препаратами, обладающими как системным, так и местным действием. К системной ЗГТ относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиол валерат и конъюгированные эстрогены.

К местной ЗГТ – препараты, содержащие эстриол. Выбор типа ЗГТ для лечения урогенитальных расстройств является индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, необходимости лечения климактерического синдрома либо профилактики поздних метаболических нарушений.

Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний. При назначении ЗГТ пациенткам с урогенитальными нарушениями преследуется цель восстановления нормального состояния местных гормонозависимых структур нижних отделов мочеполовой системы и стимуляции механизмов биологической тканевой защиты.

При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:

фазу климактерия – перименопауза или постменопауза;
идет ли речь об интактной матке или матка отсутствует (если отсутствует, то по поводу чего произведена гистерэктомия).

При интактной матке применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены:

в перименопаузе – двухфазные препараты (климен, климонорм, дивина, цикло-прогинова, фемостон и др.) или трехфазные препараты (трисеквенс);
в постменопаузе – комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме (клиогест, гинодиан-депо, ливиал, климодиен, паузогест, фемостон и др.).

У женщин после гистерэктомии системное воздействие обеспечивает монотерапия натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме (эстрофем, прогинова, климара, дивигель, эстрадерм).

Приоритетная роль в выборе ЗГТ расстройств урогенитального тракта, обусловленных снижением функции гонад, принадлежит эстриол-содержащим препаратам, обладающим избирательной активностью в отношении мочеполовой системы. Специфичность действия эстриола определяется особенностями его метаболизма и сродством с соответствующими рецепторными системами. Местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии их в клетки организма. Задерживаясь лишь в клетках чувствительных тканей, они образуют комплексы с цитозольными рецепторами с последующей транслокацией в ядро клетки. Таким путем реализуется действие на уровне генетических структур клетки. Это и определяет специфичность эффекта, свойственного данной ткани.

Ответ тканей на воздействие эстрогенов определяется концентрацией рецепторов, их структурой и свойствами эстрогенов. Эстриол является конечным метаболитом в обмене эстрогенов. Он выводится из организма в конъюгированной форме с мочой и лишь в незначительном количестве экскретируется с калом, в основном в неконъюгированной форме.

При пероральном введении эстриола его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. Попавший в плазму крови эстриол не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды, и довольно быстро элиминируется. Эстриол является наименее активным эстрогеном с кратковременным действием.

Установлено, что ткани, чувствительные к эстриолу, широко представлены в нижних отделах урогенитального тракта. Терапия эстриолом способствует развитию и восстановлению влагалищного эпителия, а также приводит к восстановлению основных элементов соединительной ткани – коллагена и эластина. При этом главным в назначении эстриол-содержащих препаратов является минимальное системное действие. Известно, что для стимуляции развития эндометрия связь его рецепторов с эстрогеном должна быть длительной, не менее 8-10 ч. Эстриол же связывается с чувствительными к нему структурами не более чем на 2-4 ч. Такого непродолжительного действия недостаточно для пролиферативной реакции эндометрия, но достаточно для эффективного воздействия на структуры нижних отделов урогенитального тракта. Таким образом, при однократном введении эстриол связывается с ядерным рецептором на непродолжительное время и не вызывает пролиферацию эндометрия, поэтому при его назначении не требуется добавления прогестагенов.

При урогенитальных расстройствах традиционно отдается предпочтение местному введению эстрогенов и именно эстриола (овестин) в мазях и свечах (см. таблицу 2).

В любой форме эстриол-содержащие препараты принимаются один раз в сутки. Не рекомендуется сочетание системных и местных форм препарата.

Выбор терапии зависит также от степени тяжести урогенитальных расстройств.

При легкой степени тяжести урогенитальных расстройств применяются препараты эстриола (свечи, крем) ежедневно или три раза в неделю, в зависимости от степени выраженности клинических симптомов. При сочетании явлений атрофического вагинита или атрофического цистоуретрита с климактерическим синдромом назначаются препараты для системной ЗГТ.

При средней степени тяжести урогенитальных расстройств проводится сочетанная терапия (системная и местная) не менее шести месяцев для нормализации уродинамических показателей.

При тяжелой степени урогенитальных расстройств в случае имеющихся показаний к системной ЗГТ проводится комбинированная терапия препаратами для системной ЗГТ в сочетании с местным введением препаратов эстриола и одного из препаратов аддитивного воздействия, обладающих избирательным действием на холинергические (парасимпатические) и адренергические (симпатические) или мускариновые рецепторы, расположенные в мышечной стенке мочевого пузыря и различных структурах урогенитального тракта: гладкомышечной мускулатуре уретры и мышцах тазового дна, участвующих в создании уретральной поддержки. Комбинированную терапию необходимо проводить в течение шести месяцев и более, после чего вопрос о типе терапии решается индивидуально в отношении каждой пациентки (см. таблицу 3).

Таблица 3. Схема лечения урогенитальных расстройств.

Такая система дифференцированной ЗГТ позволяет повысить качество жизни больных с урогенитальными расстройствами на 60-70%.

Таким образом, представленные данные позволяют говорить о ЗГТ как об основной терапии урогенитальных нарушений в постменопаузе.

В связи с прогрессирующим характером урогенитальных расстройств преимущество отдается профилактическому назначению ЗГТ и ее долговременному применению. ЗГТ урогенитальных расстройств должна назначаться длительно, практически пожизненно, и в этой ситуации на помощь приходит именно местная терапия эстриолом.

На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для ЗГТ и опытом их применения, свидетельствующим о том, что преимущества назначения ЗГТ заметно преобладают над риском развития побочных эффектов. Все это дает основание рекомендовать широкое применение ЗГТ для профилактики и лечения урогенитальных нарушений в пери- и постменопаузе с целью улучшения качества жизни и сохранения работоспособности женщин, вступающих в этот «осенний» период.

А. Л. Тихомиров, доктор медицинских наук, профессор

Ч. Г. Олейник, кандидат медицинских наук

МГМСУ, Москва

Литература:

Балан В. Е.//Гинекология. – 2000. – №5; 2. – С. 140-142.
Балан В. Е., Анкирская А. С., Есесидзе З. Т., Муравьева В. В. //Consilium medicum. 2001; №7; 3. – С. 326-331.
Кулаков В. И., Сметник В. П. //Руководство по климактерию. – М., 2001. – 685 с.
Романюго Н. Н.//Практическая гинекология. – 1999. – №1; 1. – С. 28-29.
Alsina C. J. //Maturitas. 1996; 33; 51-57.
Crook D., Godsland I. F. //Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104; 298-304.
Heikkinen J. E., Vaheri R. T. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; №3; Vol. 182; 560-567.
Pickar J. H. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 178; 1087-1099.
Samsioe G. //Menopause Review. 1998; 3 (1); 9-17.

Источник

У мужчин и у женщин по мере старения происходит изменение функциональной активности многих систем организма, среди которых эндокринная система не является исключением. Наиболее значимые изменение касаются снижения секреции половых гормонов – как у мужчин, так и у женщин происходит снижение как эстрогенов, так и андрогенов. С возрастом у женщин происходит значительное снижение всех андрогенов. Так, уровень общего и свободного тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в 45-летнем возрасте составляет в среднем 50%, в 60-летнем – около 30%, в 70-летнем – 10% от уровня этих гормонов у 20-летних женщин [1, 2]. Дефицит андрогенов, которому у женщин практически не уделяется внимания, оказывает негативное влияние на все органы и системы организма, в том числе и на мочеполовую систему. Снижение андрогенов, также как и возрастной дефицит эстрогенов, коррелирует с развитием симптоматики цистоуретральной и вагинальной атрофии.

Рецепторы к андрогенам присутствуют практически во всех органах и тканях в женском организме: центральной нервной системе, коже, костной ткани, сосудах, жировой ткани, в гладкой и поперечно-полосатой мускулатуре (в том числе и в мышцах тазового дна), а также в нижних отделах урогенитального тракта [3].

В последнее десятилетие в научном мире постоянно растет интерес к изучению роли дефицита андрогенов и его коррекции у женщин. Андрогены могут оказывать воздействие на слизистую влагалища как через эстрогенные рецепторы путем ароматизации в эстрогены, так и непосредственно через андрогенные рецепторы, эффективно облегчая симптомы вагинальной атрофии, что было показано в исследовании у женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы и получавших вагинально крем с тестостероном в сочетании с ингибиторами ароматазы, полностью исключающими ароматизацию тестостерона в эстрадиол [4].

Ранее нами было продемонстрировано положительное влияние коррекции андрогенного дефицита на нарушения мочеиспускания у мужчин, у которых классическая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы, с которой связывали нарушения мочеиспускания, не оказывала эффективного действия [5].

В настоящее время общепринятой считается точка зрения, что причиной развития урогенитальных нарушений в пери- и постменопаузе является прогрессирующий дефицит эстрогенов. Рецепторы к эстрогенам широко представлены в нижних отделах мочеполового тракта. Эстрогены оказывают трофическое действие на эти ткани, главным образом, за счет активации синтеза синтазы оксида азота (NO-синтазы) – основного эндогенного вазодилататора [6].

Несмотря на то, что эстрогензаместительная терапия оказывает выраженное положительное влияние на клинические проявления урогенитальных атрофических изменений, у достаточно большой (30-40%) части таких больных системная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) неэффективна [7, 8], что требует поиска новых методов лечения нарушений мочеиспускания у женщин в постменопаузе, поскольку нарушения мочеиспускания – серьезная клиническая проблема и важная причина, приводящяя к потере трудоспособности. При неэффективности системной ЗГТ обычно назначают дополнительную местную терапию эстриолом, основным биологическим эффектом которого является трофическое воздействие на нижние отделы урогенитального тракта, однако даже при таком подходе у значительной части пациенток проблемы сохраняются.

Ряд пилотных и экспериментальных исследований показали эффективность применения андрогенных препаратов – ДГЭА (Прастерон) и тестостерона у постменопаузальных пациенток с сексуальными нарушениями и урогенитальными расстройствами [4, 9-11]. Кроме того, по мнению H. Maia и соавт., терапия тестостероном может быть эффективна для профилактики пролапса гениталий у женщин в постменопаузе за счет увеличения мышечной массы и силы мышц тазового дна и замедления деградации коллагена в связочном аппарате органов малого таза [12].

Учитывая однотипность обусловленных гипогонадизмом нарушений мочеиспусканий у мужчин и женщин и выраженный положительный эффект андрогенотерапии у мужчин на нарушения мочеиспускания [5], мы предположили возможность положительного влияния коррекции андрогенного дефицита на нарушение мочеиспускания у женщин, у которых недостаточная эффективность лечения нарушений мочеиспускания была связана с недооценкой роли возрастного дефицита андрогенов.

Целью данной работы явилось изучение влияния женского возрастного андрогенного дефицита и андрогенотерапии на нарушение мочеиспускания у женщин.

Материалы и методы

В исследование было включено 26 пациенток в постменопаузе в возрасте 49-67 лет (средний возраст составил 57,2 ± 2,4 года) с гормонально и клинически подтвержденным андрогенным дефицитом и нарушением мочеиспускания, в том числе у ряда пациенток на фоне классической системной ЗГТ. У всех пациенток отмечалось провисание мышц спины – ламбрекены Пальковой (разработанный нами клинический признак андрогенного дефицита). Обследование больных включало в себя сбор анамнеза, объективный и гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза и мочевого пузыря, общеклиническое лабораторное обследование, а также гормональное исследование, включающее в себя определение помимо фолликулостимулирующего гормона, общего тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), также тиреотропного гормона, пролактина – для исключения гипотиреоза и гиперпролактинемии. Гормональное исследование производилось иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Immulite 2000. Кроме того, определяли уровень гликированного гемоглобина для исключения сахарного диабета, который также может вносить вклад в нарушение мочеиспускания.

Помимо проведения указанных исследований, больные были консультированы урологом для исключения хронического цистита и неврологом для исключения заболеваний центральной и периферической нервной системы, которые также могут приводить к нарушениям мочеиспускания. Все пациентки заполняли дневник мочеиспускания. Тяжесть урогенитальных расстройств оценивали по классификации Балан В. Е., а интенсивность – по шкале D. Barlow [13, 14].

Согласно классификации климактерических расстройств, предложенной В. П. Сметник в 1997 г., урогенитальные расстройства (УГР) относятся к средневременным нарушениям, то есть они развиваются, как правило, спустя 5-7 лет после прекращения менструаций и частота их увеличивается с возрастом. Среди атрофических изменений урогенитального тракта у женщин принято выделять симптомы вагинальной и цистоуретральной атрофии. К симптомам цистоуретральной атрофии относятся частые дневные мочеиспускания (поллакиурия), ночные мочеиспускания (ноктурия), императивные позывы к мочеиспусканию, императивное недержание мочи, стрессовое недержание мочи, смешанное недержание мочи. Вагинальная атрофия проявляется сухостью и зудом во влагалище, опущением стенок влагалища, диспареунией и другими сексуальными нарушениями, однако следует отметить, что у большинства больных цистоуретральные и вагинальные атрофические изменения носят сочетанный характер [7].

Единой международной классификации УГР у женщин в постменопаузе до настоящего времени нет. В нашей стране традиционно используется классификация, предложенная Балан В. Е. [13]. Согласно данной классификации, к легким урогенитальным расстройствам относятся симптомы атрофического вагинита в сочетании с цисталгией, поллакиурией и ноктурией. К УГР средней степени тяжести относятся те же симптомы в сочетании с недержанием мочи при напряжении. Для тяжелых УГР характерны симптомы вагинальной и цистоуретральной атрофии, стрессового недержания мочи в сочетании с императивными нарушениями мочеиспускания.

Интенсивность урогенитальных расстройств оценивается по шкале D. Barlow [14] от 1 до 5 баллов:

1 балл – минимальные нарушения, не влияющие на повседневную жизнь;

2 балла – дискомфорт, периодически влияющий на повседневную жизнь;

3 балла – умеренные нарушения;

4 балла – выраженные нарушения;

5 баллов – крайне выраженные нарушения, влияющие на повседневную жизнь.

Следует отметить, что данная оценка носит скорее субъективный характер, так как оценивается самими пациентами.

При сборе анамнеза было установлено, что 11 из 26 пациенток получали системную эстроген-гестагенную терапию в монофазном режиме. Длительность ЗГТ у этих пациенток, в зависимости от сроков наступления менопаузы, составляла 3-8 лет. При этом, несмотря на уменьшение менопаузального индекса Куппермана на фоне такой терапии, дискомфорт в нижних отделах мочеполового тракта и нарушения мочеиспускания (императивные позывы и ноктурия) у них не купировались. Частота ноктурии составляла 2-4 эпизода за ночь и не зависела от возраста больных и длительности постменопаузы. У 1 пациентки в возрасте 58 лет частота ночных эпизодов мочеиспускания достигала 8, делая практически невозможным ночной сон и значительно ухудшая качество жизни. При оценке тяжести урогенитальных расстройств было выявлено, что у 16 пациенток отмечались урогенитальные расстройства легкой степени, у 6 – средней, а у 4 – тяжелой степени. Интенсивность УГР по шкале Barlow составила 1-2 балла у 11 пациенток, 3-4 балла – у 9 и 5 баллов у 6 больных. При проведении общеклинических лабораторных исследований данных за воспалительные изменения в мочевыделительной системе получено не было.

При анализе гормональных показателей было выявлено, что уровни ТТГ и пролактина у обследованных были в пределах референсных значений, концентрация общего тестостерона составляла менее 0,69 нмоль/л, при референсных значениях для данного метода 1,7-3,4 нмоль/л. Концентрации ГСПГ были в пределах референсных значений у 15 женщин, не получавших ЗГТ, составляя 64,3 ± 2,6 нмоль/л, в то время как у женщин, получавших ЗГТ, концентрации ГСПГ составляли 124,0 ± 6,7 нмоль/л, превышая верхнюю границу референсных значений 18-114 нмоль/л. Всем пациенткам был назначен тестостерона ундеканоат перорально в дозе 40 мг в сутки в непрерывном режиме. Контрольное обследование производилось через 3 и 6 месяцев от начала терапии.

Результаты терапии представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Тяжесть урогенитальных расстройств на фоне терапии тестостероном

Тяжесть симптомов	До лечения (кол-во больных)	3 месяца терапии (кол-во больных)	6 месяцев терапии (кол-во больных)
Слабые	16	8	5
Средней тяжести	6	4	4
Тяжелые	4	–	–

Таблица 2. Выраженность урогенитальных симптомов по Barlow

Выраженность, баллы	До лечения (кол-во больных)	3 месяца терапии (кол-во больных)	6 месяцев терапии (кол-во больных)
1-2	11	6	4
3-4	9	5	4
5	6	–	–

На фоне проводимой терапии в течение 3 месяцев 24 из 26 пациенток отметили улучшение симптомов нарушения мочеиспускания, что проявилось в виде уменьшения эпизодов ночных мочеиспусканий до 1-2, а также в виде уменьшения дневных императивных позывов. При этом у 12 пациенток эпизоды ноктурии полностью купировались. У 2 пациенток не было отмечено никаких изменений в динамике. У пациенток со стрессовым недержанием мочи также не было отмечено клинически значимого улучшения. При оценке тяжести УГР у 8 пациенток отмечались УГР легкой степени, а у 4 – средней тяжести. Тяжелая степень УГР не определялась ни у одной пациентки. По шкале Barlow у 6 пациенток было 1-2 балла, у 5 – 3-4 балла. Пяти баллов, что соответствует максимальной выраженности симптомов, не было ни у одной пациентки. При оценке лабораторных показателей отмечалось повышение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови до 2,5 ± 0,6 нмоль/л, при этом значимого снижения ГСПГ не отмечалось ни у одной пациентки.

Через 6 месяцев от начала лечения лишь 2 пациентки по-прежнему предъявляли жалобы на ночные мочеиспускания, при этом частота ночных эпизодов снизилась до 1 за ночь. Пациентки с недержанием мочи при напряжении по-прежнему предъявляли соответствующие жалобы. Существенных изменений гормонального статуса через 6 месяцев терапии отмечено не было.

Обсуждение

Результаты проведенного пилотного исследования наглядно демонстрируют, что нормализация тестостерона у женщин ведет не только к улучшению общего состояния, что было показано в наших предыдущих работах, но и к уменьшению клинических проявлений нарушений мочеиспускания по шкале Barlow.

Механизм действия андрогенов на нижние отделы урогенитального тракта у женщин до настоящего времени окончательно не изучен. В доступной литературе нам не встретились такие исследования у людей. В исследованиях на животных были получены противоречивые данные. Pessina et al. установили, что кровоснабжение влагалища у крыс значительно улучшалось после введения эстрадиола, но не тестостерона, в то время как под действием тестостерона происходили значительное восстановление и миелинизация атрофированных нервных волокон, чего не отмечалось в ответ на введение эстрадиола [15]. В противоположность этому Traish et al. установили, что назначение тестостерона крысам после овариоэктомии приводило к улучшению кровоснабжения влагалища, при этом уровень эстрадиола не увеличивался даже при супрафизиологических концентрациях, что свидетельствовало об отсутствии ароматизации тестостерона и воздействии его непосредственно на андрогенные рецепторы слизистой нижних отделов урогенитального тракта [16].

Одной из ключевых теорий возникновения возрастных нарушений мочеиспускания у мужчин и женщин является теория ишемической гипоксии, ведущей к снижению резервуарной функции мочевого пузыря [17].

Параллельно с этим существуют клинические исследования, которые указывают на релаксирующее действие тестостерона на кровеносные сосуды у женщин в постменопаузе, при этом показано, что тестостерон может влиять на вазодилатацию как эндотелий-зависимым (опосредованно, через увеличение синтеза/выброса окиси азота), так и эндотелий-независимым путем [18].

Работы на животных также подтверждают, что окись азота препятствует сокращению мочевого пузыря, приводящего к его гиперактивности [19, 20]. Таким образом, нарушение функционирования эндотелия сосудов ведет к возрастным нарушениям мочеиспускания.

В другом исследовании показана роль тестостерона и его метаболитов на поддержание рефлекторных путей тазовой части автономной нервной системы [21], в частности, ответственных за накопление мочи в мочевом пузыре. В этой же работе предполагается прямое влияние тестостерона на экспрессию генов в нейронах. В своей работе Hall и соавт. предположили возможное влияние тестостерона на постсинаптические негеномные рецепторы, подавляющие сокращение детрузора [22].

Таким образом, дефицит тестостерона оказывает влияние на нарушения мочеиспускания через целый ряд патогенетических механизмов, что требует не только проведения дальнейших исследований в этой области, но и определения уровня тестостерона у всех женщин с нарушением мочеиспускания.

Выводы

Применение тестостерона у женщин в постменопаузе может быть эффективным средством терапии ноктурии и гиперактивного мочевого пузыря как на фоне применения системной ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами, так и без нее. У пациенток со стрессовым недержанием мочи терапия андрогенами может незначительно уменьшать частоту эпизодов, но в целом существенно не влияет на проявления этого заболевания. Кроме нормализации функций мочеиспускания, тестостерона ундеканоат положительно влияет на настроение и работоспособность пациенток, значительно улучшая качество жизни.

Литература

Panzer C., Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women // J Sex Med. 2009, vol. 6, p. 8-18.
Davison S. L., Bell R., Donath S., Montalto J. G., Davis S. R. Androgen levels in adult females: Changes with age, menopause, and oophorectomy // J Clin Endocrinol b. 2005; 90: 3847-3853.
Davis S. R. Androgen treatment in woman // Medical journal of Australia. 1999, 170: 545-549.
Witherby S. Efficacy and safety of topical testosterone for atrophic vaginitis in breast cancer patients on aromatase inhibitors: a pilot study // Breast Canser Res Treat. 2007, 106: abstract 6086.
Kalinchenko S., Vishnevskiy E. L., Koval A. N., Mskhalaya G. J., Saad F. Beneficial effects of testosterone administration on symptoms of the lower urinary tract in men with late-onset hypogonadism: A pilot study // The Aging Male. 2008, vol. 11, Iss. 2: 57-61.
Musicki B., Liu T., Lagoda G. A., Bivalacqua T. J., Strong T. D., Burnett A. L. Endothelial nitric oxide synthase regulation in female genital tract structures // J Sex Med. 2009, 6, suppl 3: 247-253.
Тихомиров А. Л., Олейник Ч. Г. Урогенитальные расстройства в постменопаузе и заместительная гормонотерапия // Акушерство, гинекология, репродуктология. 2010, 317, тематический номер, лекция.
Sylvestre C., Buckett’ W. Is there a role for androgens in premenopausal women? In: Tularidi T, Gelfand M, editors. Androgens and reproductive aging. London: Taylor & Francis; 2006. p. 93-97.
Melisko M., Rugo H., DeLuca A. A phase II study of vaginal testosterone cream vs Estring for vaginal dryness or decreased libido in woman with early stage breast cancer treated with aromatase inhibitors // Cancer Res. 2009; 69: 5038.
Witherby S., Johnson J., Demers L., Mount Sh., Littenberg B., Maclean Ch. D., Wood M., Muss H. Topical testosterone for breast cancer patients with vaginal atrophy to aromatase inhibitors: a phase I/II study // The Oncologist. 2011, 16 (12): 424.
Panjari M., Davis S. R. Vaginal DHEA to treat menopause atrophy: a review of the evidence // Maturitas. 2011, Sep 70 (1): 22-25.
Maia H., Casoy J., Valente J. Testosterone replacement therapy in climacteric: benefits beyond sexuality // Gynecol. Endocrin. 2009; vol. 25 (1), 12-20.
Балан В. Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия). Дис. … д-ра мед. наук. М., 1998.
Barlow D. H., Samsioe G., van Geelen I. M. A study of European women experience of the problems of urogenital aging and its management // Maturitas. 1997, 27 (3): 239-247.
Pessina M. A., Hoyt Jr. R. F., Goldstein I., Traish A. M. Differential effects of estradiol, progesterone, and testosterone on vaginal structural intergrity // Endocrinology. 2006, vol. 147, № 1: 61-69.
Traish A. M., Kim S. W., Stancovic M., Goldstein I., Kim N. N. Testosterone increase blood flow and expression of androgen and estrogen receptors in the rat vagina // J Sex Med. 2007; 4: 609-619.
Вишневский А. Е. Роль гипоксии детрузора в патогенезе расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и обоснование методов их консервативного лечения. Автореф. дис. к.м.н. М., 1998.
Worboys S., Kostopoulos D., Teede H., McGrath B., Davis S. Evidence that parenteral testosterone therapy may improve endothelium-dependend and endothelium-independend vasodilatation in postmenopausal women already receiving estrogen // Journ Clin Endocr Met. 2001, vol. 86, № 1: 158-161.
Mevorach R. A., Bogaert G. A., Kogan B. A. Role of nitric oxide in fetal lower urinary tract // J Urol. 1994; 152: 510-514.
Peon K., Igawa Y., Mattiasson A., Andeon K. E. Effects of inhibition of the L-arginine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro // Br J Pharmacol. 1992; 107: 178-184.
Keast J. R. The autonomic nerve supply of male sex organs – an important target of circulating androgens // Behav Brain Res. 1999, Nov 1; 105 (1): 81-92.
Hall R., Andrews P. L. R., Hoyle C. H. V. Effects of testosterone on neuromuscular transmission in rat isolated urinary bladder // Eur J Pharmacol. 2002, 449: 301-309.

С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор

С. С. Апетов, кандидат медицинских наук, доцент

Е. А. Греков

Ю. А. Тишова, кандидат медицинских наук

РУДН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: apetov@rambler.ru

Источник