Препараты для внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря
– При лечении пациентов с мышечно-неинвазивным РМП, но с высокой вероятностью развития рецидива в первые 3 мес наблюдения рекомендуется рассматривать назначение адъювантной терапии [15].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: применяют внутрипузырные инстилляции с такими препаратами, как доксорубицин**, эпирубицин**, гемцитабин, митомицин**. Применение внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению рецидивов, увеличению продолжительности безрецидивного течения, однако не сказывается на частоте прогрессирования процесса и выживаемости.
– Рекомендовано принимать во внимание, что непосредственные послеоперационные инстилляции более эффективны в предупреждении рецидивов, чем какие-либо другие инстилляции, следующие за непосредственной послеоперационной инстилляцией.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
– С целью максимального повышения эффективности ранней послеоперационной инстилляции рекомендовано разработать гибкие условия, позволяющие осуществить инстилляцию как можно раньше, в послеоперационной палате или даже в операционной.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
– Раннюю послеоперационную инстилляцию химиопрепаратов рекомендуется отменять в случаях явной или предполагаемой, интра- или экстраперитонеальной перфорации, которая появляется в большинстве случаев после обширной ТУР, а также в ситуациях, сопровождающихся кровотечением, когда требуется орошение МП.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: в данном случае среднему медицинскому персоналу необходимо давать четкие инструкции по контролю над свободным оттоком жидкости по мочевому катетеру после окончания инстилляции.
Необходимость в проведении дальнейшей адъювантной интравезикальной терапии зависит от прогноза рецидива заболевания.
– У пациентов с опухолями Ta с низким риском развития рецидива немедленная однократная химиотерапия рекомендована в качестве полной (завершенной) адъювантной терапии [15].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1A)
Комментарии: данной категории пациентов не требуется лечения до последующего рецидива. Однако для других пациентов однократная немедленная инстилляция является недостаточной из-за высокой вероятности развития рецидива и/или прогрессирования. Метаанализ данных 3703 пациентов, включенных в 11 рандомизированных исследований, показал значительное снижение (на 44%) вероятности развития рецидивов в течение 1 года при использовании химиотерапии по сравнению с ТУР. Это соответствует абсолютной разнице (на 13 – 14%) в количестве пациентов с рецидивами.
– Рекомендуемая продолжительность индивидуальной инстилляции 1 – 2 ч [15].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
– Рекомендуется при проведении внутрипузырной химиотерапии использовать лекарственные препараты при оптимальной pH и поддерживать концентрацию препарата в течение инстилляции при снижении потребления жидкости [15].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2B)
– У пациентов с опухолями TaT1 со средним риском развития рецидивов немедленная однократная химиотерапия рекомендовано продолжить введением вакцины БЦЖ в течение 1 года с использованием полной дозы БЦЖ или дальнейшими инстилляциями химиопрепаратов в течение 1 года (максимальная продолжительность) [15].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2A)
– Рекомендуется принимать во внимание, что БЦЖ-терапия обладает преимущество в эффективности по сравнению с внутрипузырной химиотерапией.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1A)
В раннем послеоперационном периоде пациентам с высоким риском развития рецидива также рекомендовано проведение внутрипузырной инстилляции химиопрепарата.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1A)
Комментарии: метаанализ данных 1476 пациентов показал, что одна немедленная послеоперационная инстилляция химиопрепаратов после ТУР достоверно снижает развитие рецидивов на 11,7% по сравнению с проведением только ТУР. У большинства пациентов (> 80%), вошедших в метаанализ, была единичная опухоль. Аналогичные данные представлены в двух более поздних исследованиях с подгрупповым анализом, согласно которому ранняя послеоперационная инстилляция является наиболее эффективной при опухолях с наиболее низкой тенденцией к рецидивированию, т.е. при единичной первичной или небольших опухолях. Митомицин**, эпирубицин**, доксорубицин** оказывают положительный эффект при отсутствии сравнений эффективности между препаратами.
– Не рекомендована продолжительность внутрипузырной химиотерапии более 1 года [15].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: остается спорным вопрос о продолжительности и частоте инстилляций химиопрепаратов. Из систематического обзора литературных данных по изучению РМП, где сравнивались различные режимы внутрипузырных инстилляций химиопрепаратов, можно сделать вывод, что идеальная продолжительность и интенсивность режимов остаются неопределенными из-за противоречивых данных. Имеющиеся данные не подтверждают эффективность проведения лечения продолжительностью более 1 года.
Схемы проведения дальнейшей внутрипузырной химиотерапии:
– Митомицин**: 40 мг, первая инстилляция в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6 – 10 доз. Экспозиция – 1 – 2 ч. Частота рецидива после лечения – 10 – 41%.
– Доксорубицин**: 30 – 50 мг ежедневно, N 10 либо 20 – 50 мг 2 – 3 раза в неделю. Частота рецидива – 25 – 56%.
– Эпирубицин**: 30 – 80 мг ежедневно, N 3, 4 дня перерыв, еще 3 инстилляции. Экспозиция – 1 – 2 ч. Частота рецидива после адъювантной ХТ составляет 25 – 56%.
– Гемцитабин#: 1000 – 3000 мг 1 – 2 раза в неделю, N 6. Экспозиция – 1 – 2 ч. Частота полного ответа – 22 – 56% (II стадия исследования).
Источник
Лечение рака мочевого пузыря (стадии Та, T1, Cis)
Адъювантная химио- и иммунотерапия
Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.
На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.
Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря
Фактор риска | Рецидивирование | Прогрессирование |
Количество опухолей | ||
Единственная | ||
От 2 до 7 | 3 | 3 |
28 | б | 3 |
Диаметр опухоли | ||
23 см | 3 | 3 |
Отмечаемое ранее рецидивирование | ||
первичный рецидив | ||
менее 1 рецидива в год | 2 | 2 |
более 1 рецидива в год | 4 | 2 |
Стадия заболевания | ||
Та | ||
Т1 | 1 | 4 |
CIS | ||
Нет | ||
Есть | 1 | 6 |
Степень дифференцировки | ||
G1 | ||
G2 | 1 | |
G3 | 2 | 5 |
Всего баллов | 0-17 | 0-23 |
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска
- Опухоли малого риска:
- единственные;
- Та;
- высокодифференцированные;
- размером
- Опухоли высокого риска:
- Т1;
- низкодифференцированные;
- множественные;
- высокорецидивные;
- CIS.
- Опухоли промежуточного риска:
- Та-Т1;
- среднедифференцированные;
- множественные;
- размером >3 см.
Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком.
Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («гемиреэекция»).
Внутрипузырная химиотерапия
Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата.
Однократная инстилляция в ранние сроки после операции
Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина – 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания.
При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря.
В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза.
Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии.
Адъювантное многократное введение химиопрепарата
Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию
Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]
Внутрипузырная иммунотерапия
Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания.
Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ – лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции.
Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой.
Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно.
Основные показания к назначению вакцины БЦЖ:
- CIS;
- наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР;
- метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском.
Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли.
Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии:
- иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков);
- сразу после ТУР;
- макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти);
- травматичная катетеризация.
[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]
Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии:
- инфекция мочевыводящих путей;
- заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса;
- туберкулёз в анамнезе;
- тяжёлые сопутствующие заболевания.
Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна
составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес).
Рекомендации по внутрипузырной химио- или БЦЖ-терапии
- При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата.
- При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года).
- При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия.
- При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения.
Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4)
Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) – системная химиотерапия рака мочевого пузыря.
Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии. Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная.
Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%).
В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности.
Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии.
Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования.
Адъювантная системная химиотерапия
Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов.
Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела.
В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.
[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]
Источник