Паклитаксел при раке мочевого пузыря

Приблизительно у 30% больных переходно-клеточным раком определяется инвазия опухоли в мышечный слой; у половины разовьется рецидив после выполнения радикальной цистэктомии, что определяется морфологической стадией первичной опухоли и состоянием регионарных лимфатических узлов.

Местные рецидивы составляют 30% всех рецидивов, тогда как большинство представлено отдаленными метастазами.

Около 10-15% пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы.

До разработки эффективных схем химиотерапии медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3-6 мес. Рак мочевого пузыря (РМП) относится к химиочувствительным опухолям. Уровень объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Выявлены прогностические факторы, влияющие на объективный ответ и выживаемость.

При многофакторном анализе в качестве независимых факторов, негативно влияющих на общую выживаемость после лечения по схеме MVAC, выделены: статус по шкале Карновского 80% и менее и наличие висцеральных метастазов. Эти так называемые Bajorin-факторы прогноза также работают при современной химиотерапии и являются ключевыми для оценки результатов исследований II фазы и факторами стратификации для исследований III фазы.

В дальнейшем было выявлено прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы и числа зон, пораженных метастазами (3), При ретроспективном анализе в качестве независимых факторов, предсказывающих низкую выживаемость, выделены: статус ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2-3 и уровень гемоглобина менее 100 г/мл.

Возраст сам по себе не оказывал влияния ни на объективный ответ, ни на переносимость химиотерапии. Кроме этих прогностических факторов, на выбор терапии влияет функциональное состояние почек: является ли оно адекватным для назначения цисилатинсодержащих режимов (клиренс креатинина >60 мл/мин, общее состояние, сопутствующая патология).

Монохимиотерапия

Представлены различия в объективном ответе на химиотерапию I линии одним препаратом: 12% при терапии цисплатином (сопоставимо с MVAC), 12% — для карбоплатина, 42% — для паклитаксела, 31% — для доцетаксела, 29% — для метотрексата, 19% — для адриамицина, 15% — для эпирубицина, 13% — для митомицина С, 35% — для 5-фторурацила, 14% — для винбластина, 29% — для ифосфамида, 8% — для циклофосфамида. В крупных исследованиях II фазы назначение гемцитабина как на I, так и на II линии показывает наиболее устойчивые результаты — уровень объективного ответа 25%.

Ответ на химиотерапию одним препаратом, как правило, недолговечный, а полные эффекты редки. Отметим, что не сообщается о длительных периодах времени без прогрессирования при химиотерапии одним препаратом. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет 6-9 мес.

Больные с общим состоянием по шкале ВОЗ 3-4 без дополнительных негативных прогностических факторов не испытывают улучшения от назначения комбинированной химиотерапии. Наиболее адекватным подходом для этой группы больных является наилучшее поддерживающее лечение (симптоматическая терапия) или самое большое — химиотерапия одним препаратом.

Стандартная химиотерапия первой линии

Цисплатинсодержащие комбинации химиопрепаратов являются стандартом лечения начиная с конца 80-х годов прошлого столетия. Режим MVAC оказался эффективнее монотерапии цисплатином, режима CISCA (цисплатин, циклофосфамид и адриамицин) и. как было недавно показано, режима цисплатин/доцетаксел.

Схемы MVAC и гемцитабин/цисплатин увеличивают медиану общей выживаемости до 14,8 и 13,8 мес соответственно. Ни одна из этих двух комбинаций не показала превосходства над другой, но их равнозначность тоже не тестировалась, при этом уровень объективных ответов составил 46 и 49% для MVAC и GC соответственно.

Результаты длительной выживаемости подтверждают возможную равнозначность обоих режимов. Основное различие между описанными схемами лежит в переносимости режимов: GC менее токсичен, MVAC лучше переносится при использовании гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ).

Бысокодозный и интенсивный вариант режима MVAC с поддержкой GCSF менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в переводе на интенсивность доз препаратов, в отношении объективных эффектов и уровня 2-летней общей выживаемости. Тем не менее не получено статистически значимых различий медиан общей выживаемости между двумя вариантами режима.

Еще продолжает изучаться дальнейшая интенсификация режимов путем использования новых триплетов, доз препаратов и режима их введения и добавление таргетных препаратов. Эти подходы следует пока оставить в рамках клинических исследований, а не использовать в рутинной практике.

Химиотерапия первой линии с включением карбоплатина

Не доказана эквивалентность схем с включением карбоплатина в цисплатинсодержащие комбинации. Однако, вероятно, она ниже, и поэтому эти режимы не должны рассматриваться как равноценные или не должны считаться стандартом терапии.

Единственное рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее схемы паклитаксел/карбоплатин и MVAC, было досрочно прекращено, так как проведение карбоплатинсодержащего режима ассоциировалось с разочаровывающе низким уровнем ответа — только 28,2%. Поэтому нет доказательств того, что этот дуплет может обладать адекватной эффективностью на I линии химиотерапии.

В различных исследованиях II фазы по сравнению комбинаций с карбоплатином или цисплатином отмечены более низкий уровень ответа и более короткая общая выживаемость в группах карбоплатина.

Неплатиновые комбинации химиотерапии

Комбинация гемцитабина и паклитаксела в различных режимах изучалась как на I, так и на II линии терапии. Не считая серьезной легочной токсичности при еженедельном назначении обоих препаратов, эта комбинация показала хорошую переносимость и обеспечила объективный ответ на уровне между 38 и 60% на обеих линиях химиотерапии.

По причине отсутствия рандомизированного сравнения стандартной цисплатинсодержащей химиотерапии с неплатиновой комбинацией последняя не рекомендуется к применению на I линии у больных, «подходящих» для проведения химиотерапии.

Химиотерапия соматически отягощенных пациентов

До 50% больных не подходят для проведения химиотерапии с включением цисплатина либо по причине тяжелого общего состояния и/или недостаточной функции почек, либо из-за сопутствующей патологии, что не позволяет проводить пациенту гидратацию большим объемом.

Назначение неплатиновых комбинаций на I линии у больных с двумя неблагоприятными прогностическими факторами (GFR 2) следует ограничить исследовательскими протоколами, так как они не изучены у таких больных и. возможно, будут более токсичными. Очень мало исследований с ясно определенными «подходящими» больными или пациентами со множественными неблагоприятными факторами прогноза.

Тем не менее в настоящее время EORTC уже проводит первое рандомизированное исследование фазы II/III по данной тематике. Оно сравнивает карбоплатин/винбластин/метотрексат и карбоплатин/гемцитабин у больных, «не подходящих» к назначению цисплатина.

Химиотерапия второй линии

Данные по II линии химиотерапии очень разнятся, а прогностические факторы в этой области неясны. К предполагаемым прогностическим факторам относятся: характер I линии химиотерапии (адъювантная/неоадъювантная). предшествующая чувствительность к химиопрепаратам, общее состояние и Bajorin-факторы прогноза. Пока не существует достаточно данных по определению стандартной химиотерапии в данных условиях. Повторное назначение предшествующей химиотерапии через 1-2 мес и более после достижения эффекта является оправданной тактикой.

По данным небольших исследований II фазы, объективный ответ на паклитаксел (еженедельно), доцетаксел, оксалиплатин, топотекан, лапатиниб, гефетиниб и бортезомиб находится в пределах 0-13%. Использование гемцитабина на II линии химиотерапии показало прекрасный результат. Однако большинство больных уже получали этот препарат в схемах I линии терапии. Винфлунин, новый препарат III поколения группы винкалкалоидов, показал объективный ответ на уровне 18% и контроль болезни на уровне 67%.

Ожидается выход в печать результатов рандомизированного исследования III фазы, сравнивающего назначение винфлунина с поддерживающей терапией. Применение пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед в исследовании II фазы показало обнадеживающие результаты: объективный ответ у 25% больных и легкоуправляемая токсичность при дополнительном назначении витамина B12, фолиевой кислоты и профилактическом назначении дексаметазона. Прекрасные показатели объективного ответа не могут быть подтверждены вторым небольшим исследованием; этот результат может быть связан с отбором пациентов в исследование.

Объективный ответ на ифосфамид составил 20%, но отмечена тенденция к выраженной токсичности. Объективный ответ при назначении паклитаксела/гемцитабина отмечен у 38-60% больных, что зависело от эффекта предшествующей терапии и показаний к химиотерапии I линии. К сожалению, не проводится ни одного рандомизированного исследования по оценке полученных результатов при данной комбинации И линии.

Заболевание с небольшим распространением и оперативное лечение после химиотерапии

При назначении цисплатинсодержащей химиотерапии больным с метастазами только в регионарных лимфатических узлах в удовлетворительном общем состоянии и при адекватной функции почек можно достичь прекрасного уровня ответа, включая высокую частоту полных эффектов, а у 20% пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования. Миграция стадии может играть роль в получении этих положительных результатов.

Ретроспективное исследование по удалению резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта показало, что данные операции могут приводить к увеличению выживаемости, свободной от болезни, у отобранных больных. Нет достаточно доказательств о преимуществе рутинного применения адъювантной химиотерапии.

К настоящему времени опубликовано всего пять рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии и один метаанализ с обновленными данными по конкретным больным из шести исследований, а для анализа выживаемости использованы данные по 491 больному.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Одним из самых популярных противоопухолевых препаратов на сегодняшний день является “Паклитаксел”. Это лекарственное средство растительного происхождение, которое выделяют из коры тисового дерева. Также, его получают путем синтеза и полусинтеза.

Клинические исследования и противораковые свойства

“Паклитаксел” обладает цитотоксическим антимикотическим эффектом. Он относится к таксанам, которые начали применяться для лечения онкологических заболеваний в 90-х годах ХХ столетия. Введение в схему терапии “Паклитаксела” при раке яичника, позволило увеличить эффективность такой терапии до 79%, а количество полных регрессий достигло 46%.

“Паклитаксел” является первым препаратом, который продемонстрировал высокую эффективность (от 16% до 50%) при лечении пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями яичников, у которых до этого терапия медикаментами платины была неэффективной.

В США его широко начали использовать при раке яичника с 1992 года, а в 1998 году он был одобрен FDA в качестве лечения первой линии при этом заболевании. Его комбинация с “Карбоплатином” стала стандартной схемой терапии.

“Паклитаксел” стали широко внедрять в повседневную клиническую практику. Его назначали в комплексе с “Цисплатином” или “Карбоплатином”. Но в 1995—1998 гг., было произведено исследование, которое показало, что отдельное применения “Карбоплатина” по эффективности не уступает при его совместном назначении с “Паклитакселом”, а если учитывать какое количество нежелательных реакций возникает на фоне такой комбинации, то монотерапия “Карбоплатином” при раке яичника I—III стадии оказалась предпочтительней.

Преимущество схем лечения, в который входил “Паклитаксел”, было очевидным только у пациенток с остаточной опухолью больше 1 см.

В ходе клинических исследований, было выявлено усиление терапевтического эффекта при одновременном применении “Паклитаксела” со следующими препаратами:

“Гемцитабин”;
“Топотекан”;
“Фторурацил”;
“Цисплатин”;
“Циклофосфамид”;
“Этопозид”;
“Винкристин”.

В ходе проведенных клинических исследований, “Паклитаксел” доказал свою высокую эффективность, особенно при лечении пациентов с неблагоприятным прогнозом, когда остаточный размер новообразования более 1 см.

После внутривенного введения лекарственное средство связывается с белками плазмы, время полураспределения из кровотока в ткани составляет полчаса. Быстро проникает и всасывается тканями, депонируется во многих внутренних органах. Проходя печень, подвергается метаболизму, при повторном введении не кумулирует. Выводится через почки.

При каких видах рака показан “Паклитаксел”?

Препарат прописывают пациентам страдающим:

Состав и действующее вещество

Лекарственное средство выпускается в виде концентрата для изготовления инфузионного раствора, который в качестве действующего вещества содержит 6 мг паклитаксела. В качестве дополнительных компонентов препарат содержит:

безводный этиловый спирт;
азот;
кремофор EL.

Дозировка и правила введения

Схема лечения подбирается в индивидуальном порядке. Каждому пациенту, чтобы предупредит тяжелые реакции гиперчувствительности, перед началом терапии проводят премедикацию. Для этой цели вводят следующие препараты:

“Дексаметазон” в таблетках в дозировке 20 мг (при саркоме Капоши в дозировке от 8 до 20 мг) за 12 ч. и 6 ч. до вливания “Паклитаксела” или инъекций за 0,5—1 ч. до введения противоопухолевого средства.
“Дифенгидрамин” в дозировке 300 мг, “Хлорфенирамин” 10 мг, “Ранитидин” 50 мг, “Циметидин” 300 мг в виде внутривенных инъекций за 30 – 60 минут до инфузий “Паклитаксела”.

Лекарственное средство при раке яичников вводят в виде внутривенных инфузий в следующих дозировках:

В качестве химиотерапии первой линии: в дозировке 175 мг/м2 на протяжении 3 ч., после этого через каждый 21 день вводят “Цисплатин” или же в дозировке 135 мг/ м2 в течение суток после чего также каждые 3 недели назначают “Цисплатин” (в таких же дозировках “Паклитаксел” прописывают при немелкоклеточном раке легкого).
В качестве терапии второй линии: в дозировке 175 мг/м2 каждые 3 недели.

“Паклитаксел” при раке груди прописывают в дозировке 175 мг/м2 в течение 3 ч. 1 раз в 3 недели:

Адъювантную терапию проводят после завершения стандартного комплексного лечения, всего делают 4 вливания медикамента.
Терапию первой линии назначают после завершения адъювантного лечения.
Терапию второй линии проводят у пациентов, у которых перенесенная химиотерапия была неудачной.

При ангиосаркоме у больных СПИДом “Паклитаксел” рекомендуется прописывать как терапию второй линии, после неудачной химиотерапии. Его назначают в дозе 135 мг/м2 через каждые 21 день или в дозировке 100 мг/ м2, каждые 14 дней. Вводят медикамент в виде 3-х часовых инфузии.

В зависимости от тяжести иммунодепрессии у больных СПИДом, лечение рекомендуется назначать только когда количество нейтрофилов будет минимум 1000/мкл, тромбоцитов — 75000/мкл.

Если у пациента наблюдается снижение количества тромбоцитов, ниже 500/мкл на протяжении недели или выраженная форма нейтропении, мукозита то дозировку нужно снижать на 25%, пока она не составит 75 мг/м2.

Пациентам, страдающим нарушениями функции печени, дозировка подбирается в зависимости от активности ее энзимов и уровня билирубина в крови.

Перед тем, как ввести препарат, концентрат нужно развести в физрастворе, растворе 5% глюкозе, раствором 5% декстрозы в физрастворе или растворе Рингера, чтобы получилась концентрация 0,3—1,2 мг в 1 мл. Полученный раствор может опалесцировать.

Готовить раствор должен специально обученный персонал с соблюдением условий асептики. При этом руки должны быть защищены перчатками. Нужно избегать контакта лекарства с кожей и слизистыми, но если это произошло, медикамент надо смыть водой.

Паклитаксел при раке мочевого пузыря

Механизм действия

“Паклитаксел” нарушает процесс деления клеток. Он стимулирует сборку микротрубочек из димерного белка тубулина, подавляет их деполимеризацию, в результате они стабилизируются, блокируется их динамическая реорганизация в интерфазе и во время митоза. Индуцирует патологическое скопление микротрубочек в виде пучков весь клеточный цикл и одновременно способствует образованию множественных звезд микротрубочек при делении клетки.

Противопоказания и важные ограничения к применению

Лекарственное средство противопоказано, если наблюдается:

индивидуальная непереносимость состава препарата;
тяжелые патологии печени;
период вынашивания ребенка;
лактация;
возраст младше 18 лет;
исходное количество нейтрофилом меньше 1,5 ·10 9/л у больных с большими размерами новообразования;
тяжелые неконтролируемые инфекционные заболевания у пациентов, страдающих саркомой Капоши;
исходное или зарегистрированное во время терапии содержание нейтрофилов меньше 1·10 9/л у больных с ангиосаркомой Капоши.

С осторожностью его прописывают онкобольным, страдающим такими патологиями как:

снижение уровня тромбоцитов (ниже 100·10 9/л);
нарушение в работе печени легкой и умеренной тяжести;
инфекции в острой стадии, в том числе вызванные вирусом герпеса;
угнетение костномозгового кроветворения;
тяжелое течение ишемического поражения сердца;
аритмия;
пережитый инфаркт миокарда.

Побочные эффекты

На фоне лечения препаратом могут наблюдаться следующие нежелательные реакции со стороны системы:

Кроветворения: миелосупрессия; снижения количества нейтрофилов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов; кровотечения; нейтропеническая лихорадка; миелодиспластический синдром; острый нелимфобластный лейкоз;
Обмена веществ: синдром распада опухоли.
Слуховой: тугоухость; звон в ушах; головокружение.
Нервной: нейротоксичность; периферическая и вегетативная нейропатия; судороги; цефалгия; нарушения координации движения; энцефалопатия.
Зрительной: повреждения зрительного нерва; глазная мигрень; желтое пятно; фотопсия; появление мушек перед глазами.
Дыхательной: диспноэ; дыхательная недостаточность; эмболия легочной артерии; фиброз легкого; скопления жидкости в плевральной полости; интерстициальное воспаление легких; кашель.
Опорно-двигательного аппарата: суставная и мышечная боль; системная красная волчанка.
Сердечно-сосудистой: кардиомиопатия; гипотония или гипертония; “приливы”; урежение или учащение сердцебиения; шок; инфаркт миокарда; флебит и тромбофлебит; атриовентрикулярная блокада и обморок; тромбоз вен; сердечная недостаточность; фибрилляция желудочков.
Пищеварения: жидкий стул; запор; стоматит; рвота; тошнота; эзофагит; ишемический и псевдомембранозный колит; воспаление поджелудочной железы; кишечная непроходимость; разрыв стенок кишечника; некроз печени; полный отказ от еды; тромбоз брыжеечной артерии; брюшная водянка; печеночная энцефалопатия, которая может стать причиной гибели пациента.
Иммунной: высыпания; отек Квинке; анафилаксия; озноб; чрезмерное потоотделение; генерализованная крапивница.
Кожных покровов и подкожной клетчатки: патологическое выпадение волос; обратимые изменения ногтей и кожи; злокачественная экссудативная эритема; мультиформная эритема; дерматит; отслоение ногтей от ногтевого ложа; склеродермия.

Кроме этого, на фоне терапии возможно развитие инфекционных заболеваний, которые могут закончиться гибелью пациента, местные реакции, такие как отек, болезненные ощущения, покраснение и уплотнение, кровоизлияние в месте введения препарата.

Во время лечения может страдать общее самочувствие: повыситься температура, развиться периферические отеки, бессилие.

Лабораторные анализы могут показать повышение активности печеночных энзимов, уровня билирубина и креатинина.

Особые указания

Лечение обязательно проводить под контролем специалиста, у которого есть опыт применения противоопухолевых средств.

При появлении диспноэ, падении давления, развитии генерализованной крапивницы, ангионевротического отека после введения “Паклитаксела”, стоит прекратить и назначит симптоматическое лечение. Вводить медикамент повторно не следует.

Во время введения препарата нужно контролировать кровяное давление, пульс и дыхание.

При развитии тяжелых нарушений предсердно-желудочковой проводимости, надо проводить соответствующую терапию, а при последующем введении медикамента нужно постоянно делать мониторинг сердца.

При развитии тяжелой формы периферической невропатии при вторичном введении дозировку лекарственного препарата стоит уменьшить на 20%.

В ходе терапии нужно постоянно контролировать уровень форменных элементов клеток крови через малые интервалы времени.

Помощь при передозировке

При передозировке у пострадавшего развиваются следующие симптомы:

мукозит (токсико-воспалительное заболевание слизистой рта и подслизистой ткани);
периферическая нейротоксичность;
миелосупрессия (уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови).

Специфического антидота не существует. Пострадавшему назначают препараты устраняющие признаки интоксикации.

Условия продажи, цена, аналоги

Приобрести препарат можно строго по рецепту врача. В продаже можно встретить противоопухолевое средство различных производителей:

“Биолек”;
“Тева Прайвэт Ко”;
“Pliva”;
“Фармахеми Б.В.”;
“EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG.”.

Стоимость препарата в аптеках начинается от 577 рублей.

Кроме этого, в продаже можно встретить аналоги медикамента:

“Митотакс”;
“Таксол”;
“Интаксел”.

Подбирать аналог должен только специалист!

Самолечение препаратом “Паклитаксел” недопустимо, только врач может подобрать адекватную схему терапии.

Источник