Новый препарат при гиперактивном мочевом пузыре
Стенограмма лекции
XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 24:23
00:00
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
– Мы приступаем к следующей секции. Из гепатологии мы переходим в урологию. Профессор Школьников Максим Евгеньевич: «Гиперактивный мочевой пузырь. Медикаментозная терапия».
Максим Евгеньевич Школьников, профессор:
– Добрый день, уважаемые коллеги! Сегодня еще раз вернемся к распространенной теме гиперактивного мочевого пузыря.
Вы видите на этом слайде: согласно эпидемиологическим исследованиям, гиперактивный мочевой пузырь встречается от 10% до 15% населения земного шара. С возрастом его частота увеличивается.
Сама проблема гиперактивного мочевого пузыря возникает и нарушает функцию нижних мочевых путей, а именно фазу накопления мочи. Все симптомы, которые возникают в этой ситуации, имеют место, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Очень важно, чтобы в этот момент в пузыре сохранялось низкое давление, чтобы он мог накопить достаточное количество мочи. Когда этого не происходит, может возникнуть это состояние.
Согласно современной терминологии, ведущим симптомом гиперактивного мочевого пузыря является ургентность. Она заключается в ощущении внезапного труднопреодолимого позыва на мочеиспускание, который трудно сдержать. Часто этот симптом также сопровождается учащенным мочеиспусканием, а также недержанием мочи.
Считают, что в основе гиперактивного мочевого пузыря лежит детрузорная гиперактивность. Это, в свою очередь, уже уродинамическое понятие. Оно заключается в непроизвольном сокращении детрузора во время фазы накопления мочи.
Основной механизм сокращения гладких мышц детрузора связывают с наличием мускариновых рецепторов, активация которых приводит к сокращению гладких миоцитов. Основную сократительную функцию выполняют М3 рецепторы, которые приводят к сокращению, но также определенную роль играют и М2 рецепторы. Они блокируют механизм расслабления гладких миоцитов, активированный ?3 адренорецепторами.
02:39
Сегодня говорят об участии других структур стенки мочевого пузыря, которые также могут приводить к возникновению тех или иных симптомов гиперактивного мочевого пузыря.
Уротелий. Видите на этом слайде: он содержит огромное количество различных рецепторов, которые реагируют на химические и физические раздражители. Также он может выделять ряд нейромедиаторов (ацетилхолин, оксид азота, АТФ), что влияет и модулирует активность гладких миоцитов детрузора, а также может приводить к активации периферических нервных волокон. Они, в свою очередь, могут приводить к возникновению того самого симптома ургентности.
Кроме этого, определенную роль отводят интерстициальным клеткам, расположенным в субуротелиальном пространстве. Они обладают определенными электрическими свойствами и содержат ряд рецепторов, активация которых может приводить к генерации электрического сигнала, его усилению и передаче на сенсорные волокна, что воспринимается центральной нервной системой как желание помочиться.
На этом слайде суммировано огромное количество лекарственных препаратов. Это данные Международной консультации по недержанию мочи. Они основаны на принципах доказательной медицины. Вы видите, что единственными препаратами, которые четко, с доказанной эффективностью в отношении симптомов мочевого пузыря, являются (единственный класс) – антимускариновые препараты.
Есть еще такие препараты, как «Оксибутинин» и «Пропиверин», обладающие смешанным действием. Их антимускариновый эффект сочетается с прямым спазмолитическим эффектом.
Еще один препарат с I А уровнем доказанности. Это «Десмопрессин», который относится к аналогам вазопрессина.
Все остальные группы препаратов, а именно – ?-блокаторы, ?-адреноагонисты, НПВС – пока еще не обзавелись достаточной доказательной базой, чтобы мы могли четко и смело их рекомендовать для лечения больных с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.
05:17
Итак, на сегодняшний день в аптеках России мы можем приобрести следующие антимускариновые препараты.
Оксибутинин. Наверняка всем специалистам, которые занимаются проблемой гиперактивного мочевого пузыря, известный препарат. Он существует на рынке приблизительно с 1960-х годов прошлого века. Очень старый препарат. Используется в качестве средства сравнения для новых разработок. Но, забегая вперед, скажу, что это наиболее токсичный из всех существующих на рынке препаратов на сегодняшний день.
Троспия хлорид. Тоже достаточно старый препарат, но зарекомендовавший себя как высокоэффективный. Забегая вперед, скажу, что у него есть довольно много необычных, уникальных особенностей, которые позволяют выделить его среди всей группы антимускариновых средств.
Толтеродин. На сегодняшний день на российском рынке существует исключительно в виде дженерика.
Солифенацин. Новый препарат (относительно новый). Он тоже хорошо себя зарекомендовал. Мы ожидаем новых данных, касающихся эффективности этого препарата у разных пациентов, больных.
Несмотря на то, что М3 рецепторы являются основными в механизме сокращения мочевого пузыря, они находятся в меньшинстве по сравнению с М2 рецепторами в стенке детрузора. Приблизительно это составляет 2:3. Имеются данные, что такие состояния как сахарный диабет, неврологические заболевания, инфраренальная обструкция, а также возрастные изменения способствуют тому, что М2 рецепторы еще больше увеличиваются по сравнению с М3 рецепторами.
Что должен представлять из себя идеальный антимускариновый препарат? Во-первых, он должен обладать максимальной тропностью к М2 и М3 рецепторам. Должен обладать максимальной уроселективностью, то есть оказывать свой эффект исключительно на нижние мочевые пути, потому что всем известно: мускариновые рецепторы также располагаются и в других гладкомышечных органах, а также слюнных железах и головном мозге. Воздействие на них может вызывать ряд практически неприемлемых побочных эффектов.
Препарат должен не влиять на другие медикаментозные средства, дабы не изменять их фармакокинетику и фармакодинамику.
Наконец, препарат должен просто применяться. В идеальном случае – один раз в день, чтобы, как говорится, выпил и забыл.
08:35
Среди представленных на рынке препаратов относительно их тропности к мускариновым рецепторам, вы видите, что троспия хлорид (или спазмекс) обладает максимальной тропностью ко всем типам мускариновых рецепторов.
Если говорить непосредственно об М3 и М2 рецепторах, то все препараты можно разделить на три основные группы. Это равносильные препараты: с одинаковой тропностью к М2 и М3. Относительно селективные М3 препараты. Суперселективные М3 препараты.
Троспия хлорид, толтеродин относятся к относительно равносильным препаратам. Вы видите, что равносильная тропность – это когда их соотношение является единицей. У троспия хлорида она 1,3, у толтеродина 3,2.
Солифенацин, оксибутинин – это относительно селективные препараты.
Наконец, дарифенацин, который пока еще отсутствует на рынке (проходит фазу исследований), относится к суперселективным М3 рецепторам.
На сегодняшний день до сих не утихли споры о том, является ли М3 селективность преимуществом или наоборот недостатком, потому как прямых сравнительных исследований, к сожалению, пока не существует.
Следующий момент, по которому можно сравнивать антимускариновые препараты. Их химическая структура. Вы видите, что большинство их них, а можно сказать практически все за исключением троспия хлорида, являются производными амина и имеют три связи азота. В отличие от троспия хлорида, который имеет четыре связи и заряженный атом азота.
Такие физико-химические свойства препарата позволяют троспию хлориду, в отличие от других средств, практически не проникать в ЦНС. Более того, есть данные, что в барьерных клетках существует специальный гликопротеин. Это молекула, которая активно выводит троспия хлорид из ЦНС.
10:58.
Взгляните. На этом слайде показано: физико-химические свойства троспия хлорида приводят к тому, что он обладает крайне высокой гидрофильностью и низкой липофильностью. Соответственно, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Если препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, он обладает значительно лучшим профилем побочных эффектов. Особенно связанных с действием на ЦНС. Особенно это важно у детей, а также у пожилых пациентов, у которых имеется ряд сопутствующих заболеваний, отражающихся на функции головного мозга. К примеру, энцефалопатии, инсульты. Такие больные могут принимать большой ряд других препаратов, которые уже влияют на ЦНС.
Низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер является определенным преимуществом троспия хлорида по сравнению с другими средствами.
Каким еще образом можно сравнить имеющиеся антимускариновые средства?
Вы видите на этой таблице, что троспия хлорид в отличие от оксибутинина, толтеродина, солифенацина практически не метаболизируется в печени. Он не имеет метаболитов с антихолинергическим эффектом, с которым, как правило, связывают большинство побочных эффектов. За счет этого он, естественно, не влияет никак на фармакокинетику других препаратов, которые пациенты могут принимать параллельно с антимускариновыми средствами.
Еще один интересный момент. Троспия хлорид, в отличие от других препаратов, в практически неизмененной форме выделяется почками с мочой. Это позволяет ему оказывать определенный местный эффект, что очень важно.
Считается, что ацетилхолин выделяется не только из нервных волокон, но также он выделяется и из уротелия в ответ на его растяжение. Он активирует мускариновые рецепторы, расположенные в уротелиальных клетках. Те выделяют аденозин-3 фосфорную кислоту. Она активирует адренергические рецепторы на сенсорных волокнах и вызывает ощущение ургентности.
Находясь в моче, троспия хлорид способен блокировать мускариновые рецепторы уротелия, нарушая таким образом один из компонентов, одно из звеньев патогенеза гиперактивного мочевого пузыря (по сравнению с другими средствами, которые не проникают в мочу, а действуют, находясь исключительно в сыворотке крови).
14:00
Известна высокая эффективность этих препаратов. В среднем, считается, что у 77% пациентов антимускариновые средства уменьшают имеющиеся симптомы. Я не буду повторять, приводить сравнительные таблицы. Покажу лишь данные 2009-го и 2010-го годов. Это данные исследования троспия хлорида, на которых хорошо видно, как использование препарата меняет структуру ургентности.
Если вначале лечения преобладает средняя и сильная ургентность, то в результате применения препарата больные отмечают либо легкую ургентность, либо она вообще исчезает.
На этом слайде представлены данные нашей кафедры. Мы использовали препарат у пациентов с различными видами гиперактивного мочевого пузыря. Это идиопатический активный мочевой пузырь и его сочетание с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Также, вы знаете, есть гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности. Это очень сложная категория больных с непонятным механизмом возникновения симптомов. Также у больных с нейрогенной детрузорной гиперктивностью в результате заболеваний позвоночника и болезни Паркинсона.
Препарат хорошо себя показал в виде уменьшения числа количества мочеиспусканий в сутки, увеличения объема мочеиспускания, что подтверждено уродинамическими данными в виде увеличения цистометрической емкости.
Тем не менее, я повторю, что во всех группах результаты оказались достоверными, за исключением гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Это, по-видимому, обусловлено тем, что симптомы связаны не с мускариновыми механизмами, а с какими-то иными: пуринергическими либо адренергическими.
Что очень важно?
Эффект троспия хлорида, по нашим данным, может сохраняться достаточно длительное время. На этом слайде показано, что в течение 2 лет те пациенты, которые остались под нашим наблюдением (17 пациентов из 47), сохранили хороший эффект в виде уменьшения числа мочеиспусканий и ургентных позывов. Он не только не уступал исходным данным, полученным через три месяца, но даже в ряде случаев его превосходил.
16:45
Еще одни любопытные данные. На сегодня троспия хлорид существует в аптеках в дозе 5 и 15 мг. В Европе он еще существует в дозе 30 мг. Наконец, с лета этого года она будет продаваться в наших аптеках. Пациенты смогут приобретать троспий в дозе 30 мг в одной таблетке.
Если вы взглянете на эти диаграммы, они отражают исследование-опрос более 3000 докторов. Это врачи общей практики, урологи и гинекологи (к сожалению, гинекологи не поместились на этом слайде). Вы видите, что большинство докторов общей практики предпочитают изначальную дозу 30 мг в сутки, тогда как специалисты-урологи уже более смелы в своем выборе и используют (четверть урологов использует) дозу 45 мг в сутки.
Чем хорош препарат? Препарат очень легко титруется. Его дозу можно как уменьшать, так и увеличивать в зависимости от желаемого эффекта и выраженности побочных проявлений. Если врачи общей практики использовали максимальную дозировку в основном 60 мг в сутки, то урологи абсолютно безболезненно увеличивают эту дозировку до 90 мг в сутки.
Есть научные исследования, которые подтверждают полную безопасность препарата в такой высокой дозировке.
Как правило, врачи общей практики предпочитают назначать препарат один или два раза в сутки, тогда как специалисты его назначают два или три раза в сутки.
В нижней части слайда, обратите внимание, очень интересные данные. Если препарат троспия хлорид назначить в разовой дозировке 45 мг, то уровень его концентрации практически такой же, как и у толтерадина пролонгированной формы. Это говорит о том, что препарат не нуждается в какой-то новой форме, которая бы позволяла ему медленно выделяться, чтобы снизить число побочных эффектов и избавить препарат от наличия пиковых концентраций и колебаний.
Несмотря на наличие определенного выбора и обилия препаратов, на мой взгляд, наиболее оптимальным с точки зрения лечения больных гиперактивным мочевым пузырем я считаю препарат троспия хлорид за счет его определенных свойств.
Не проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, отсутствие метаболизма в печени и перекрестного взаимодействия с другими средствами, локального действия на уротелий, возможность гибкого подбора оптимальной дозировки от 15 до 90 мг в сутки.
Препарат начинает действовать достаточно быстро – от 3 до 7 дней. Если после недели нет эффекта, нет необходимости ждать и заставлять больного мучиться с имеющимися симптомами. Можно подбирать другие средства.
Наконец, фармакокинетика препарата позволяет применять его не только три раза в сутки, как рекомендуется, но можно использовать его 1 и 2 раза в сутки, что не влияет на его колебания в сывороточной концентрации и позволяет достичь хорошего клинического эффекта.
Спасибо.
20:45
Оксана Драпкина: Спасибо большое. Есть вопросы.
Максим Школьников: Итак, вопрос.
Каковы первые симптомы гиперактивного мочевого пузыря у женщин? С какими заболеваниями проводить дифференциальный диагноз?
Очень хороший вопрос. Я бы не делил вопросы на первые и вторые. Есть единственный основной симптом – это ургентность (возникновение внезапного сильного позыва, который человек не может терпеть).
Безусловно, этот симптом может возникать и при других очевидных урологических заболеваниях: камень мочевого пузыря, цистит, аденома предстательной железы. Когда вы исключите все эти очевидные урологические заболевания и не найдете никакой причины, которая могла бы объяснять наличие этих симптомов, именно такому пациенту можно поставить диагноз «гиперактивный мочевой пузырь».
Второй вопрос.
Как долго пациенты с гиперактивным пузырем вынуждены принимать антимускариновые препараты?
Тоже вопрос актуальный, поскольку мы вынуждены говорить о том, что препараты действуют, пока их принимаешь. Как только пациенты перестают принимать антимускариновые средства, к сожалению, симптомы, как правило, возвращаются.
Международные рекомендации советуют продлевать курс лечения порядка трех месяцев. В дальнейшем пациент может прекратить прием и оценить свои симптомы. Если симптомы не возвращаются, замечательно. Мы помогли, мы вылечили. Если симптомы возвращаются, к сожалению, пациенты опять вынуждены принимать эти препараты.
22:29
Оксана Драпкина: У вас еще есть очень интересный вопрос. Можно я его прочитаю, чтобы люди слышали?
Максим Школьников: Конечно.
Оксана Драпкина: Эквивалентны ли по своей сути понятия «синдром гиперактивного мочевого пузыря» и «синдром раздраженной кишки»?
Максим Школьников: Тоже хороший вопрос. Я считаю, что эти состояния действительно эквивалентны: и там и здесь пациенты вынуждены часто посещать туалет. В одном случае, чтобы помочиться. В другом случае – чтобы опорожнить прямую кишку. Уже с этой точки зрения они эквивалентны.
Но даже если рассматривать патогенетические механизмы, то, на мой взгляд, здесь тоже все схоже, потому что гиперактивный мочевой пузырь можно так же назвать раздраженным мочевым пузырем, притом, что мы не имеем никаких видимых очевидных причин, которые могли бы приводить к этому состоянию. Так же, как и при СРК.
Валентин Фадеев: В ветеринарной практике в силу определенного строения, скажем так, совмещенного у ряда животных (у птиц, по-моему) это было бы нечто единое патогенетически.
Оксана Драпкина: Интересная идея!
Валентин Фадеев: Использовать у животных? У собак, чтобы реже с ними ходить гулять!
Оксана Драпкина: Максим Евгеньевич, все, о чем вы нам сегодня рассказываете. Видите, как полезно нам общаться! Вся Россия нас сейчас смотрит. Я думаю, разные тематики, которые мы сегодня обсуждаем, порождают разные вопросы. До этого был синдром раздраженной кишки. Сейчас синдром гиперактивного мочевого пузыря. Эти вопросы сами рождаются. Это сила внутренних болезней!
Источник
Комментарии
Опубликовано в журнале:
Эффективная фармакотерапия в урологии, №2 апрель 2010 Е.Н. Голубцова, Е.И.Велиев
РМАПО, Москва
Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является широко распространенным заболеванием, одинаково поражающим мужчин и женщин, частота которого увеличивается с возрастом. Распространенность данной нозологии в США и Европе составляет в среднем от 12 до 17%. В возрасте 40-44 лет мужчины и женщины заболевают с частотой З и 9% соответственно. В популяции 75 лет и старше – 42 и 31% пациентов мужского и женского пола страдают симптомами ГАМП. По данным National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE), ГАМП страдают около 33 млн человек в США старше 18 лет, что значительно ухудшает качество их жизни, снижает работоспособность и социальную активность (1,2,3).
ГАМП – это синдром, включающий, по определению International Conitnence Society, наличие ургентных позывов к мочеиспусканию в сочетании с недержанием мочи или без него, обычно сопровождающийся увеличением количества дневных мочеиспусканий и ноктурией (4).
Этиология и патогенез ГАМП окончательно не изучены, однако ведущей причиной учащенного и ургентного мочеиспускания (основных составляющих симптомокомплекса ГАМП) у большинства больных является гиперактивность детрузора. Последнее проявляется в повышении числа его спонтанных сокращений, увеличении детрузорного давления в фазу накопления и, следовательно, уменьшении эффективной емкости мочевого пузыря.
Сокращения детрузора (как в норме, так и спонтанные) обусловлены воздействием ацетилхолина на мышечные волокна посредством постганглионарных М-холинорецепторов. Существует 5 основных типов М-холинорецепторов, расположенных в ЦНС, периферических ганглиях, секреторных железах, гладкой мускулатуре, легких. В детрузоре локализованы преимущественноМ2-иМЗ-холинорецепторы. Несмотря на преобладание М2-холинорецепторов (около 80%), за сокращения волокон детрузора ответственны главным образом МЗ-холинорецепторы (около20%). Роль М2-холинорецепторов остается до конца не изученной, однако в функциональном отношении они противостоят бета-адренорецепторам, посредством которых осуществляется расслабление детрузора (5).
Несмотря на высокую распространенность ГАМП и доступность терапевтических методик, проблема диагностики и лечения остается нерешенной. Многие пациенты воспринимают симптомы расстройства мочеиспускания как естественные возрастные изменения или полагают, что хирургическое вмешательство – единственно возможный метод лечения. Другие пытаются самостоятельно справиться с заболеванием, используя различные приспособления, чтобы скрыть подтекание мочи и другие симптомы ГАМП. Кроме того, многие врачи недостаточно осведомлены о последних достижениях в области фармакотерапии гиперактивности или считают, что доступные медикаменты неэффективны или сопряжены с тяжело переносимыми побочными эффектами (б).
Лечение пациентов с ГАМП является комплексным, ступенчатым и включает поведенческую терапию, фармакотерапию, инъекции нейротоксина ботулина типа А в детрузор, нейромодуляцию. Несколько рандомизированных контролируемых клинических исследований показали эффективность упражнений для тренировки мышц тазового дна в уменьшении симптомов ургентного и смешанного недержания мочи в группе пациенток до 75 лет (7). Низкочастотная электростимуляция мочевого пузыря посредством ректальных или вагинальных зондов оказывает ингибирующее влияние на сокращения детрузора, что в сочетании с поведенческой терапией также способствует улучшению клинической картины (8). Доказана эффективность интрадетрузорных инъекций нейротоксина ботулина типа А в уменьшении симптомов ГАМП и улучшении уродинамических показателей (9). В случае тяжелой нейрогенной гиперактивности детрузора у ограниченной группы пациентов возможно применение сакральной нейромодуляции (10). При неэффективности консервативного лечения показано применение хирургических методов, включая нейролизис и аугментационную цистопластику (11,12).
Исходя из патогенеза ГАМП, к терапии первой линии относится назначение антихолинергических препаратов. Крупномасштабные, мультицентровые, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования показали, что пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания (13,14).
Chappie С. и соавт. провели мета-анализ используемых в настоящее время М-холинолитиков и оценили эффективность, безопасность и переносимость отдельных препаратов, включая пероральные и трансдермальные формы. Значительное снижение ургентных позывов в течение суток отмечено у пациентов, получавших толтеродин 4 мг/ день, в сравнении с группой получавших плацебо. В отношении снижения числа эпизодов недержания мочи доказана клиническая значимость оксибутинина пероральной и трансдермальной форм, солифенацина 5 и 10 мг/день, толтеродина быстрого и медленного высвобождения. Уменьшение частоты мочеиспусканий и увеличение объема выделенной мочи происходило при назначении толтеродина быстрой и медленной форм высвобождения, солифенацина 5 и 10 мг/ день, трансдермальной формы оксибутинина (14).
При назначении антихолинергических препаратов следует учитывать, в какие сроки от начала лечения происходит улучшение клинической симптоматики. Многочисленные исследования показывают, что регулярный прием М-холиноблокаторов приводит к уменьшению симптомов гиперактивности в течение 1-2 недель лечения, а максимальный эффект достигается к 6-9 неделям. По данным Sussman D. и соавт., более половины пациентов отметили снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания на 50% и более уже после 5 дней применения толтеродина (15). У пациентов, получавших дарифенацин, улучшение клинической картины наблюдалось через 2 недели приема препарата (16). Следует отметить, что для достижения и поддержания максимального терапевтического эффекта терапия М-холинолитиками должна быть длительной, так как после отмены антихолинергических препаратов нередко развивается рецидив симптомов ГАМП.
Структура и химический состав лекарственного средства существенно влияют на его фармакокинетику, обусловливая таким образом различные клинические эффекты. Третичные амины подвергаются метаболизму с участием цитохрома Р450 и, обладая большей липофильностью, легче абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и проникают через гематоэнцефалический барьер, что может вызывать побочные эффекты, связанные с нарушениями в когнитивной сфере. Троспиум, являясь четвертичным гидрофильным амином, метаболизируется практически без участия цитохрома Р450. Около 80% этого препарата выводится в неизмененном виде с мочой, что объясняет его непосредственный эффект на уротелий мочевого пузыря (17). Период полувыведения (Т1/2) М-холиноблокаторов колеблется от 2 часов у оксибутинина и толтеродина быстрой формы высвобождения (18) до 45-68 часов у солифенацина (19). При этом фармакологически активный 5-гидроксиметильный метаболит толтеродина обладает Т1/2 продолжительностью 3-4 часа (20).
Большинство антимускариновых препаратов, оцененных в мета-анализе Chappie С. и соавт. (дарифенацин, пропиверин быстрого и медленного высвобождения, солифенацин, толтеродин быстрого и медленного высвобождения, троспиум), были хорошо переносимы пациентами. Наибольший риск прекращения лечения в связи с неудовлетворительной переносимостью имел оксибутинин быстрой формы высвобождения. Пациенты, получавшие данный препарат в дозе 8,8-15 мг в день, имели на 40% выше частоту отказа от лечения в сравнении с группой принимавших плацебо. При анализе профиля толерантности доказаны преимущества толтеродина обеих форм, оксибутинина медленного высвобождения. Остальные препараты, кроме оксибутинина быстрой формы высвобождения, имели приблизительно одинаковую переносимость (14).
Важным показателем антихолинергических препаратов является их селективность в отношении МЗ-холинорецепторов детрузора мочевого пузыря. Таким образом, М-холиноблокаторы можно разделить по сродству к МЗ-холинорецепторам на неселективные и МЗ-селективные. Характерной чертой неселективных препаратов является отсутствие специфичности в отношении мускариновых рецепторов третьего типа детрузора мочевого пузыря и, следовательно, воздействие на М-холинорецепторы других органов, что способствует развитию побочных эффектов. Главное отличие селективных препаратов заключается в их преимущественном взаимодействии с МЗ-холинорецепторами волокон детрузора, что обусловливает выраженный клинический эффект в уменьшении симптомов гиперактивности и низкую частоту побочных эффектов. Среди наиболее широко используемых в настоящее время антихолинергических препаратов троспиум и пропиверин обладают наименьшей селективностью. Оксибутинин и солифенацин имеют большее сродство к МЗ-холинорецепторам мочевого пузыря, чем к мускариновым рецепторам второго типа, дарифенацин является МЗ-селективным. Толтеродин демонстрирует приблизительно одинаковое сродство ко всем типам М-холинорецепторов, но при клинических испытаниях оказывал более избирательное действие по отношению к гладким мышцам мочевого пузыря, чем слюнным железам (21,22, 23).
Побочные эффекты М-холиноблокаторов определяются локализацией типов мускариновых рецепторов в различных органах, степенью сродства препаратов к ним и фармакокинетическими параметрами. Сухость во рту, запоры, головная боль и нарушения зрения – наиболее частые нежелательные эффекты М-холинолитиков. Исследование Nilvebrant и соавт. показало, что толтеродин обладает в 8 раз меньшим сродством к М-холинорецепторам слюнных желез, что обусловливает значительно более низкую частоту развития такого побочного эффекта, как сухость во рту (24). При приеме плацебо, толтеродина и оксибутинина возникновение сухости во рту отмечали 15%, 30% и 69% пациентов (25). Оксибутинин быстрого высвобождения чаще вызывает вышеуказанный побочный эффект в сравнении с его медленной и трансдермальной формами, толтерадином, троспиумом и пропиверином. Частота нарушения зрения выше при назначении со лифенацина в дозе 10 мг/день, чем толтеродина быстрого высвобождения 4 мг/день. Риск возникновения запоров был ниже в группе пациентов, получавших толтеродин и оксибутинин трансдермальной формы. Также при употреблении толтеродина быстрого высвобождения и оксибутинина пролонгированной формы в сравнении с другими М-холинолитиками значительно реже возникали диспепсические явления. В целом частота прекращения лечения, обусловленная развитием побочных эффектов, была выше в группе пациентов, получавших оксибутинин быстрого высвобождения (14). Среди редко встречающихся побочных эффектов антимускариновых препаратов следует отметить влияние на сердечно-сосудистую систему, проявляющееся тахикардией и удлинением интервала QT.
Присутствует некоторая озабоченность среди клиницистов относительно того, что антихолинергические препараты, подавляя сокращения волокон детрузора мочевого пузыря, могут таким образом вызывать острую задержку мочи у мужчин с симптомами гиперактивности и сопутствующей инфравезикальной обструкцией. Тем не менее 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка безопасности применения толтеродина медленной формы высвобождения у мужчин старше 40 лет с уродинамическими доказательствами гиперактивности детрузора и инфравезикальной обструкции, показало, что в группе пациентов, получающих данный препарат, отмечено значительное улучшение показателя максимальной цистометрической емкости. При этом увеличение объема остаточной мочи на 33 мл в сравнении с группой принимавших плацебо не рассматривалось как клинически значимое, риск развития острой задержки мочи был невелик и составил 3% в обеих группах (26).
Поскольку частота ГАМП увеличивается с возрастом, важно, чтобы фармакотерапия была безопасна для пожилых пациентов. Аффинность антихолинергических препаратов к М1-холинорецепторам, вероятно, является одним из ведущих факторов возникновения расстройств в когнитивной сфере, что следует принимать во внимание при назначении того или иного М-холинолитика. Селективность дарифенацина в отношении МЗ-холинорецепторов, низкая липофильность троспиума, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер, делают возможным их применение у больных пожилого возраста. Следует отметить, что липофильность толтеродина в 30 раз меньше, чем оксибутинина, поэтому он практически не проникает в ткани головного мозга.
Ряд клинических исследований продемонстрировал, что комбинация антимускариновых препаратов с α-блокаторами эффективна при лечении мужчин с симптомами ГАМП и инфравезикальной обструкцией (27,28). Kaplan S. и соавт. оценили эффективность и безопасность комбинированного применения толтеродина медленного высвобождения и α-блокатора тамсулозина у 879 мужчин, страдающих ГАМП и гиперплазией предстательной железы. После 12-недельного лечения улучшение клинической картины отмечено у 80% пациентов, получавших сочетанную терапию. В группах принимавших только толтеродин медленной формы высвобождения, тамсулозин или плацебо этот показатель составил 65%, 71% и 62% соответственно. Комбинированная терапия показала значительное уменьшение эпизодов недержания и ургентности, числа дневных мочеиспусканий и ноктурии, а также улучшение качества жизни пациентов. Частота острой задержки мочи, потребовавшая катетеризации, при проведении сочетанной терапии была низкой и не превышала 0,4% в сравнении с 0,5% у принимавших толтеродин и 0% у получавших тамсулозин или плацебо (29).
Поскольку частота ГАМП увеличивается с возрастом, важно, чтобы фармакотерапия была безопасна для пожилых пациентов. При назначении М-холиноблокаторов этой категории больных важно учитывать возможность проникновения препаратов через гемато-энцефалический барьер, влияние на функцию печени и почек, взаимодействие с другими лекарственными средствами (30). В тканях головного мозга представлены все 5 типов М-холинорецепторов. Из них наиболее многочисленны мускариновые рецепторы первого типа, локализующиеся в области гиппокампа и коры, которые играют важную роль в процессах памяти и мышления. Таким образом, аффинность антихолинергических препаратов к М1-холинорецепторам, вероятно, является одним из ведущих факторов возникновения расстройств в когнитивной сфере, что следует принимать во внимание при назначении того или иного М-холинолитика (31). Селективность дарифенацина в отношении МЗ-холинорецепторов, низкая липофильность троспиума, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер, делают возможным их применение у больных пожилого возраста (32). Следует отметить, что липофильность толтеродина в 30 раз меньше, чем оксибутинина, поэтому он практически не проникает в ткани головного мозга (33,34).
По данным Sand Р. и соавт., которые оценили безопасность и переносимость применения толтеродина медленной формы высвобождения в группах пациенток 64 лет и младше, 65-74 лет, 75 лет и старше, после 12-недельного курса лечения существенной разницы в возникновении побочных эффектов в исследованных возрастных категориях не отмечено (35).
Среди используемых антихолинергических препаратов при лечении детей с симптомами гиперактивности детрузора наиболее изученными являются толтеродин и оксибутинин. Учитывая, что в настоящее время недостаточно данных о возможности применения новых антимускариновых препаратов у детей, необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.
Проблема лечения пациентов, страдающих ГАМП, усугубляется низкой комплаентностью. В отношении ГАМП частота прекращения лечения в течение первого года составляет, по данным разных авторов, от 80% до 90%. Менее половины пациентов (32-44%) продолжает прием препаратов больше 30 дней. Среди причин прекращения приема препаратов пациенты указывают низкую эффективность лекарств, необходимость их долговременного употребления, побочные эффекты. В одном из исследований частота прекращения приема препаратов, обусловленная побочными эффектами, составила 7%, б% и 21% в группе получавших плацебо, толтеродин и оксибутинин, соответственно.
Проблема лечения пациентов, страдающих ГАМП, усугубляется низкой комплаентностью, определяемой как среднее число дней между началом терапии и ее прекращением (36). Следует отметить, что высокая частота прекращения лечения является дополнительным барьером в достижении оптимальных исходов при всех хронических состояниях, требующих долгосрочной последовательной терапии. В отношении ГАМП частота прекращения лечения в течение первого года составляет, по данным разных авторов, от 80% до 90%. Менее половины пациентов (32-44%) продолжает прием препаратов больше 30 дней (37, 38). Тогда как среди лиц, страдающих гипертонической болезнью, около 57% продолжают лечение больше года после назначения антигипертензивной терапии (39). Среди причин прекращения приема препаратов пациенты указывают низкую эффективность лекарств, необходимость их долговременного употребления, побочные эффекты. В одном из исследований частота прекращения приема препаратов, обусловленная побочными эффектами, составила 7%, 6% и 21% в группе получавших плацебо, толтеродин и оксибутинин соответственно. В отношении необход