Немелкоклеточная карцинома мочевого пузыря

ЛЕЧЕНИЕ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер

МГМСУ, Москва

Рак мочевого пузыря в структуре онкологической заболеваемости населения России занимает 8-ое место у мужчин и 18-ое – у женщин. С 1990 по 1998 гг. заболеваемость раком мочевого пузыря увеличилась на 34,8% и продолжает увеличиваться в среднем на 13% в год.

Рак мочевого пузыря в первую очередь поражает мужчин. Соотношение мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, равняется 88:12. Причина возникновения рака неизвестна, но абсолютно доказанными являются профессиональные вредности. Сегодня известны около 40 профессий с высоким риском заболеваемости раком мочевого пузыря, большинство из которых относятся к резиновой и красильной промышленности. Ведущее значение в этиологии рака мочевого пузыря имеют курение и привычка длительно задерживать мочу в мочевом пузыре.

Согласно современной клинической классификации рака мочевого пузыря, к поверхностным относятся опухоли, не выходящие за пределы слизистой оболочки: Та (неинвазивная папиллярная карцинома), Тis (карцинома in situ) и Т1 (опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань). Помимо глубины инвазии, большое значение в отношении прогноза эффективности лечения и продолжительности жизни имеет степень дифференцировки опухоли, обозначаемая G и измеряющаяся в баллах от 1 до 4.

Сложность диагностики рака мочевого пузыря на начальных стадиях объясняется бессимптомной картиной заболевания. У большинства пациентов причиной обращения к урологу служит гематурия, появляющаяся, чаще всего, на II-III стадиях заболевания. Помимо стандартного общего обследования, пациенты с подозрением на рак мочевого пузыря должны подвергаться специфическому обследованию, включающему цитологическое исследование мочи, иммунохроматографическое исследование на наличие гена опухоли мочевого пузыря в моче (BTA), иммуноферментный метод определения ядерных матриксных белков (NMP-22) и некоторые другие, менее распространенные неспецифические тесты. Самым информативным и точным диагностическим методом, тем ни менее, остается уретроцистоскопия с биопсией мочевого пузыря. Широко применяются также ультразвуковые и рентгенологические методы исследования. Все большую популярность завоевывает флуоресцентная цистоскопия с введением в мочевой пузырь 5-аминолевулиновой кислоты.

Лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря обычно начинают с трансуретральной резекции. Неоадъювантная химио- и иммунотерапия применяется редко. Операция носит лечебно-диагностический характер и призвана по возможности более радикально удалить опухоль. Основание опухоли удаляется, включая мышечный слой, и исследуется отдельно. Морфологическое исследование основания опухоли дает наиболее точное представление о глубине инвазии.

Поверхностные формы рака мочевого пузыря (Та,Т1,Тis) обладают выраженной тенденцией к рецидивированию: частота рецидивов колеблется от 50% до 95%. Группу высокого риска в отношении частоты рецидивов и возможного перехода в инвазивные стадии составляют больные с мультифокальным поражением мочевого пузыря, низкодифференцированными формами (G3), а также больные раком in situ. Так, при низкодифференцированном поверхностном раке мочевого пузыря рецидивы после проведенного лечения возникают у 80% больных, а почти у половины из них поверхностный рак переходит в инвазивные формы (Koch, 1996). Рак in situ мочевого пузыря прогрессирует в инвазивные формы у 54% больных (Lamm, 1992).

“Золотым стандартом” в лечении поверхностных форм рака мочевого пузыря во всем мире признается трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря с последующей (адъювантной) внутрипузырной химио- или иммунотерапией.

Из наиболее известных препаратов для химиотерапии следует упомянуть тиотэф, адриамицин и митомицин С. В последние годы популярность химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря значительно уменьшилась за счет широкого распространения иммунотерапии. Из всех химиотерапевтических препаратов лишь митомицин С может сравниться по эффективности с иммунотерапией, но стоимость его на курс лечения значительно выше.

Адъювантная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря получила широкое распространение после того, как в 1976 г. Morales и соавторы впервые опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины БЦЖ с целью профилактики продолженного роста и рецидивов опухоли. Базовый курс лечения БЦЖ подразумевает выполнение 6 инстилляций с периодичностью в одну неделю. Многими исследованиями доказано повышение эффективности проводимого лечения при пролонгации курса до 12, а в отдельных случаях и до 26 инстилляций за последующие 3 года. (Lamm et al., 1997).

Механизм противоопухолевого действия вакцины БЦЖ до конца не изучен, однако многочисленными исследованиями показано, что в его основе лежит локальная иммунная реакция, в которой задействованы Т-лимфоциты, макрофаги и целый ряд цитокинов.

Рецидивы поверхностного рака TaG1 после ТУР мочевого пузыря и адъювантной иммунотерапии наступают в среднем у 6,5% больных (Kulkarni с соавт., 1997). Однако частота рецидивов рака после аналогичного лечения больных в стадии Т1G3 остается сравнительно высокой и составляет 39,7% (de Paula с соавт., 1997). В этой связи у 1/3 пациентов, страдающих раком мочевого пузыря в стадии Т1G3, альтернативой ТУР в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией, по мнению Webster с соавт.(1997), Palou с соавт. (1997) и др., является цистэктомия. Тем не менее, подобная точка зрения на тактику лечения больных поверхностными формами рака мочевого пузыря остается дискуссионной.

Несколько сравнительных исследований эффективности сочетания монотерапии БЦЖ и комбинированной терапии БЦЖ с химиотерапевтическими препаратами выявило отсутствие статистически значимых различий.(Witjes et al., 1998). По этой схеме инстилляции БЦЖ предварялись 4-х кратным введение митомицина С.

Еще одним методом иммунотерапии рака мочевого пузыря является внутрипузырное введение интерферонов. Наиболее популярным препаратом этой фармакологической группы является интерферон-a. Интерфероны обладают доказанной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, но эффективность их применения уступает терапии БЦЖ. Единственное исследование комбинированного применения БЦЖ и IFN-a-2b у 12 пациентов показало хорошую переносимость и 75% эффективность лечения. (Stricker et al., 1996).

Помимо БЦЖ и интерферона-a, еще одним препаратом с иммуномодулирующим действием, заслуживающим упоминания, является интерлейкин-2. Первый опыт его применения принадлежит Pizza и соавторам (1984). Немногочисленные результаты его применения свидетельствуют о более низкой по сравнению с БЦЖ эффективности лечения.

Существует мнение, что трансуретральная резекция мочевого пузыря может привести к диссеминации опухолевого процесса (Soloway, 1980; Pode с соавт., 1987; Doster с соавт., 1993) и поэтому необходимы внутрипузырные инстилляции химиопрепаратов или БЦЖ непосредственно после завершения операции. Это положение является дискутабельным и требует убедительных доказательств, тем более что Teran с соавт. (1997), изучив иммуноцитохимическим методом клеточный состав периферической крови у 10 больных до и через 1 час после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака, не выявили признаков диссеминации опухолевого процесса.

В нашей клинике принят следующий алгоритм лечения поверхностных форм рака мочевого пузыря:

За период с 1995 по 2001 гг. в урологической клинике МГМСУ прошли лечение 172 больных поверхностным раком мочевого пузыря, которым была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ. Средний возраст пациентов составил 44,7 года, мужчин было 148, женщин – 24. Стадия рТа была диагностирована у 94 пациентов, а рТ1 – у 78. Терапия проводилась по схеме Morales: после стандартного инициального курса проводилась поддерживающая терапия в виде ежемесячных инъекций в течение полугода.

Исследование носило параллельный характер: у 62 больных (средний возраст 47,1 года; 25 больных со стадией рТа и 37 – со стадией рТ1) по аналогичной схеме выполнялись инстилляции доксорубицином в дозе 40 мг. У 13 больных (средний возраст 52,4 года) со стадией pТ1 после ТУР мочевого пузыря проведен курс адъювантной химиотерапии (у 9 пациентов использовался адриабластин, а у 4 – митомицин С).

Для объективной оценки принятой в клинике тактики лечения больных поверхностными формами рака мочевого пузыря были изучены результаты лечения 17 больных (16 мужчин и 1 женщина), которым была выполнена только ТУР мочевого пузыря без адъювантной терапии. Средний возраст больных в группе сравнения составил 54,3 года, стадия заболевания – рТа-рТ1.

Длительность наблюдения составила 36 мес. За это время рецидив рака мочевого пузыря диагностирован у 39% пациентов из группы БЦЖ терапии и у 71% пациентов из группы лечения доксорубицином. В группе, в которой проводилось лечение митомицином С, рецидивы развились у 25% больных. В группе терапии адриабластином рецидив рака мочевого пузыря зафиксирован у 54% пациентов. В группе сравнения (у пациентов, не получавших адъювантную терапию после ТУР мочевого пузыря) рецидив рака зафиксирован у 78%.

Побочных эффектов, выходящих за рамки клинических проявлений цистита, отмечено не было. Дизурия явилась причиной отказа от проведения поддерживающей терапии у 6 больных группы терапии БЦЖ и у 11 пациентов, получавших инстилляции Доксорубицином.

У 76 пациентов (средний возраст 64,2 года) с поверхностным раком мочевого пузыря при локализации опухолей в труднодоступных участках (дно, верхушка и передняя стенка мочевого пузыря) трансуретральная резекция выполнялась в сочетании с трансуретральной вапоризаций тканей по “бутербродной” методике. У 34 пациентов из этой группы проведен курс адъювантной иммунотерапии препаратом IFN-a-2b. Срок наблюдения составил 22 мес. За это время рецидив рака мочевого пузыря наступил у 59,2% пациентов, получивших только хирургическое лечение, и у 27,4%пациентов, у которых проводилась адъювантная иммунотерапия.

Таким образом, адъювантная внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ и IFN-a-2b значительно снижает вероятность развития рецидива поверхностного рака мочевого пузыря после ТУР. Ее эффективность сравнима с эффективностью внутрипузырной химиотерапии митомицином С. Вместе с тем, частота рецидивов рака мочевого пузыря при использовании в качестве адъювантной химиотерапии адриабластина и доксорубицина существенно ниже и практически не отличается от таковой при применении для лечения поверхностного рака только трансуретральной резекции.

Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник

Мочевой пузырь выполняет важную функцию – выводит мочу из организма. Опухолью называется образование в стенке мочевого пузыря, растущее во внутреннюю его полость. Патология становится последствием перерождения здоровых тканей в онкологические. При онкологическом процессе в слизистой или стенках органа диагностируется рак мочевого пузыря (РМП). Заболевание встречается в 2-5% случаев, чаще у мужчин возрастом старше 65 лет.

Характер новообразования

Опухоль может иметь доброкачественный и злокачественный характер:

Доброкачественная опухоль мочевого пузыря формируется из клеток, которые не способны разрастаться в соседние. Новообразование не предоставляет опасности для пациента, после операции нет риска повторного развития онкологии.
Злокачественная неоплазия формируется из раковых клеток, которые могут проникать в лимфатические протоки и кровеносные сосуды. Биологические жидкости могут переносить их по всему организму и провоцировать развитие метастазов.

Формы рака мочевого пузыря

Патология, в зависимости от гистологического строения тканей новообразования, может иметь одну из форм рака:

Переходно-клеточный рак. Диагностируется в большей части случаев. Неоплазия находится на оболочке мочевого пузыря, ограничивается эпителиальными клетками. Лечится легко и не переходит за пределы пораженного органа.
Плоскоклеточный рак. Формируется из железистого слоя. Диагностируется в 2-3% случаев. Может возникать по причине продолжительного воспалительного процесса в мочевом пузыре.
Аденокарцинома. Формируется из железистых тканевых соединений. Встречается реже всего. Чаще проявляется в виде папиллярных разрастаний, легко распространяется на кости, печень, легкие.

Причины развития заболевания

Опухоль мочевого пузыря не имеет триггерных причин. Патология возникает вследствие разных вредных факторов, которые нарушают работу мочевыделительной системы или мочевого пузыря.

К факторам риска, которые могут стать причиной развития рака органа относят:

Вирус папилломы человека.
Мочеполовой шистосомоз.
Питье хлорированной воды.
Воспаление органа при цистите.
Продолжительный контакт с канцерогенами.
Курение, стресс и другие факторы, которые приводят к онкологии.

Симптомы рака мочевого пузыря

На первоначальных этапах развития заболевание протекает без проявления характерных симптомов. Одним из самых главных признаков при первой стадии РМП является примесь крови в моче. Есть две формы патологии:

Микрогематурия: определяется при микроскопии. Не видима глазом, обнаруживается случайно при сдаче общего анализа мочи.
Макрогематурия: проявляется в виде кровяных капель в моче, иногда в форме сгустков.

При наличии ракового процесса в мочевом пузыре, появляется расстройство акта мочеиспускания. По частоте это второй признак патологии. Пациенты отмечают учащенные позывы к мочеиспусканию (от 10-ти раз в сутки и более), болезненность при опорожнении мочевого пузыря. Подобные симптомы характерны в большей степени для аденомы простаты, поэтому пациенты чаще всего обращаются на консультацию с подозрением на данную патологию.

При распространении онкологии на шейку мочевого пузыря и на область устьев мочеточника, появляются признаки задержки мочи, почечные колики. Увеличение опухоли приводит к появлению боли над лобком. При возникновении подобных симптомов, у пациента так же отмечаются проявления, описанные выше.

Стадии заболевания

Рак мочевого пузыря имеет несколько стадий развития, учитывая степень поражения:

Стадия 1. Онкологические клетки находятся в эпителиальном слое. Метастазирование отсутствует.
Стадия 2. Опухоль распространяется в мышечный слой органа. Своевременное лечение снижает риск появления рецидива.
Стадия 3. Злокачественная неоплазия затрагивает другие органы организма, поражает жировую ткань и клетчатку, лимфатические узлы.
Стадия 4. Новообразование широко распространяются за пределы мочевого пузыря, поражает здоровые тазовые кости, брюшную полость.

Методы диагностики

Важным фактором успешного лечения опухоли мочевого пузыря – своевременное выявление болезни. Диагноз устанавливается на основе анамнеза пациента, осмотра, лабораторной и инструментальной диагностики.

Больной обязательно сдает анализ мочи и крови специфичным методом, при котором определяется концентрация белка UBS (антиген РМК). Результат, при котором уровень белка составляет в 15 раз больше от нормы свидетельствует о положительном результате. Однако стоит учитывать, что при воспалительных процессах в мочевыводящей системе может возникнуть ложноположительный результат.

Пациенту также необходимо сдать мочу для цитологического исследования на атипические клетки. Анализ позволяет оценить морфологическую структуру отдельных клеток, выявить опухолевые поражения мочевого пузыря. Цитологическое исследование является дополнительным способом диагностики высокой степени злокачественности новообразования.

УЗИ органов малого таза помогает определить характер неоплазии, параметры, очаг заболевания. Ультразвуковое исследование является информативным, если размер опухоли превышает 5 мм.

При раке мочевого пузыря проводят МРТ органов малого таза с контрастированием для определения распространения процесса в стенку органа, а также наличия лимфаденопатии. При обнаружении опухоли в области устья мочеточников выполняется МСКТ органов брюшной полости с контрастированием для исключения распространения процесса на верхние мочевые пути (мочеточник и почки).

К инструментальным методам исследования относят цистоскопию. Она позволяет определить месторасположение, параметры, характер и форму новообразования. При цистоскопии появляется возможность взять биопсию для дальнейшей гистологической экспертизы.

Лечение заболевания

Современные методики лечения рака мочевого пузыря позволяют избавить пациента от патологии даже на 3-4 стадиях ее развития. При первоначальной степени заболевания, когда раковые клетки формируются в эпителиальном слое, назначается ТУР (трансуретральная резекция) или лазерная En-block резекция стенки мочевого пузыря с опухолью. Операция позволяет безопасно удалить новообразование, помогает пациентам вернуться к привычному образу жизни.

При более опасных стадиях заболевания может проводиться операция – цистэктомия, когда врач методом лапароскопии или с помощью робота да Винчи, удаляет мочевой пузырь и тазовые лимфоузлы. У мужчин также удаляется предстательная железа и семенные пузырьки, у женщин – матка и маточные трубы, яичники.

При удалении опухоли на 1-й стадии развития количество выздоровевших – более 50%. При раке мочевого пузыря 3-й степени прогноз составляет 30%. Пациентам важно регулярно проходить обследование, чтобы своевременно определить наличие опасной патологии.

Источник

Переходноклеточный рак – это злокачественная опухоль, которая развивается из клеток переходного эпителия, локализующегося преимущественно в органах мочевыделительной системы. Другое название данного вида опухоли – уротелиальный рак.

Причины возникновения и факторы риска

Наличие производственных вредностей, в частности контакт с ароматическими аминами и их производными. Переходноклеточный рак может возникнуть через 20 лет после контакта с химическими канцерогенами.
Курение табака. Табачный дым в 2,5-7 раз увеличивает вероятность развития переходноклеточного рака.
Хронический цистит, вызванный шистосомозом – эндемичным заболеванием, распространенным в северной Африке.
Хронические бактериальные инфекции верхних мочевыводящих путей и мочевого пузыря.
Мочекаменная болезнь.
Длительный прием некоторых лекарственных препаратов, в частности анальгетиков.

Симптоматика

Как правило, самым первым симптомом переходноклеточного рака является гематурия – примесь крови в моче. Если ее мало, моча может не менять цвет или приобретать розовый оттенок. При выраженной гематурии моча будет красной, в ряде случаев со сгустками крови. При обильных кровотечениях может развиться тампонада мочевого пузыря с острой задержкой мочи.

Хронические кровотечения приводят к развитию анемии. Это сопровождается бледностью кожных покровов, слабостью, ухудшением качества ногтей и волос, снижением уровня гемоглобина в общем анализе крови.

По мере разрастания опухоли, больных начинают беспокоить явления дизурии: учащенное мочеиспускание, императивные позывы, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Вскоре возникает боль. Сначала она присутствует при наполненном мочевом пузыре и во время мочеиспускания, но затем становится постоянной и локализуется над лонной костью, в области поясницы или промежности.

При раке мочеточника может возникнуть задержка оттока мочи с развитием гидронефроза. Это может приводить к отекам, симптомам интоксикации, развитию артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности.

Классификация

Переходноклеточный рак классифицируют по степени злокачественности. Здесь выделяют 4 группы:

Высокодифференцированный переходноклеточный рак.
Умереннодифференцированный переходноклеточный рак.
Низкодифференцированный рак.
Недифференцированный рак.

Соответственно увеличение злокачественности идет по нарастающей. Наиболее благоприятный прогноз – при опухолях высокой степени дифференцировки, и, соответственно, наиболее агрессивным течением отличаются недифференцированные формы переходноклеточного рака.

Диагностика

Для диагностики переходноклеточного рака применяют следующие методы:

УЗИ мочевого пузыря и забрюшинного пространства. Информативность метода зависит от размера опухоли. Лучше всего выявляются новообразования размером более 5 см. Их обнаруживают в 82% случаев. При меньших размерах их удается выявить только у 38-40% больных.
Уретроцистокопия – осмотр поверхности мочевого пузыря и частично мочеточников с применением специальных эндоскопических инструментов. С его помощью можно определить количество новообразований, их размер и локализацию, взять биопсию из измененных участков и составить карту мочевого пузыря. Увеличить диагностическую способность позволяет фотодинамическое исследование после окрашивания 5-аминолевуленовой кислотой. Этот метод позволяет обнаружить карициномы in situ, которые могут быть незаметны при обычном освещении. Также повысить точность диагностики переходноклеточного рака позволяют такие эндоскопические технологии как NBI (узкополосная визуализация с применением волн синего и зеленого спектров), лазерная конфокальная микроскопия, Raman спектроскопия и др.
Еще одним методом обнаружения плоскоклеточного рака является цитологическое и/или молекулярно-генетическое исследование осадка мочи. Используется BTA Test и BTA TRAK Test, NMP 22, FISH, определение антигенов рака мочевого пузыря, теломеразы мочи и др.
Для диагностики рака мочеточников применяют мультидетекторную компьютерную урографию, которая позволяет построить 3D модель мочеточников и определить места их сужения. При невозможности проведения данного исследования назначают МРТ.

Лечение

Радикальное излечение переходноклеточного рака может быть достигнуто только с помощью хирургического вмешательства, объем которого зависит от степени инвазии опухоли. Если это немышечноинвазивное новообразование, выполняют резекцию пораженного фрагмента органа, например, трансуретральную резекцию мочевого пузыря или мочеточника.

При мышечноинвазивной опухоли мочевого пузыря необходимо полное удаление пораженного органа с окружающими тканями: удаляют сам пузырь, околопузырную клетчатку, простату, матку с придатками, лимфатические узлы и, при необходимости, часть уретры. При поражении мочеточника удаляется почка, сам мочеточник и частично мочевой пузырь (зависит от локализации). При удалении мочевого пузыря производятся различные виды пластических операций по формированию ортотопического мочевого пузыря.

Если новообразование нерезектабельно, или проведено нерадикально, проводят паллиативные операции. Например, выводят на кожу уретерокутанеостому (мочеточники) или нефростому. В этом случае моча будет отводиться в специальный контейнер или мешок, крепящийся к стоме.

Химиотерапия

При переходноклеточном раке может применяться локальная или системная химиотерапия. Локальная предполагает инстилляции химиотерапевтических препаратов в мочевой пузырь и мочеточник. Ее обязательно проводят после органосохраняющих операций. В дальнейшем, по показаниям инстилляции могут повторяться. Системная химиотерапия показана после нерадикального лечения, а также при высоких рисках развития рецидивов и образования микрометастазов.

Иммунотерапия

В рамках иммунотерапии при переходноклеточном раке используются инстилляции вакцины БЦЖ. Изначально она разрабатывалась и применялась для профилактики туберкулеза. Но была показана ее эффективность и для стимуляции противоопухолевого иммунитета при терапии переходноклеточного рака.

Лучевая терапия

Лучевая терапия может применяться в рамках радикального лечения, адъювантной и неоадъювантной терапии.

Восстановление

Период восстановления после лечения рака мочевыводящих путей занимает несколько месяцев. В это время заживают послеоперационные раны, пациент учится ухаживать за стомой или опорожнять неоцистис (искусственный мочевой пузырь). Более подробные рекомендации даст лечащий доктор с учетом особенностей проведенного лечения.

Осложнения

При отсутствии лечения переходноклеточного рака развиваются следующие осложнения:

Сдавление опухолью стенки мочеточника, нарушение оттока мочи и гидронефроз. В тяжелых случаях развивается почечная недостаточность вплоть до уремии – отравления организма продуктами обмена белка, которые в норме должны выводиться с мочой.
Опухоли больших размеров склонны к распаду, что приводит к кровотечениям и присоединению инфекции. В результате развиваются циститы и пиелонефриты. Моча приобретает гнойных характер.
В ряде случаев опухоль прорастает в тазовые органы – матку, прямую кишку, влагалище. В результате образуются свищи, сопровождаемые характерной симптоматикой, например, выделением мочи из влагалища, хроническими вагинитами и др.

Прогноз

Прогноз при раке мочевыводящих путей зависит от инвазивности опухоли, степени ее дифференцировки и общего состояния на момент первичного лечения. В случае неинвазивных опухолей, излечения удается достичь в 80-85% случаев. При инвазивном раке этот процент колеблется в пределах 15-20. Химиотерапия хоть и не дает возможности устранить злокачественный процесс, но позволит его стабилизировать на какое-то время.

Профилактика

Профилактика рака мочевыводящих путей заключается в применении следующих мероприятий:

Отказ от курения.
Использование средств защиты при работе с профессиональными вредностями и бытовой химией.
Своевременное лечение заболеваний мочевыделительной системы.
Использование чистой питьевой воды.

Кроме того, для профилактики переходноклеточного рака стоит соблюдать принципы здорового питания, а также поддерживать физическую активность на должном уровне.

Источник