Нефторированные хинолоны при цистите

Предварительный анализ данных многоцентрового исследования СОНАР, включающего 660 молодых женщин, опрошенных в 4 городах России, подтверждает широкую распространенность цистита в России [3]. Развитие, по крайней мере, одного эпизода цистита в течение жизни отмечают 19% респондентов. Исследование также выявило тенденцию к рецидивированию цистита, описанную ранее в других эпидемиологических исследованиях [4,5]. Так, развитее двух и более эпизодов цистита в течение года отмечали 51,2% пациентов, >3 эпизодов у 27,4%, >4 эпизодов у 14,4%, >6 эпизодов у 7,2% пациентов. Развитие цистита у 17,5% респондентов приводило к временной нетрудоспособности в течение 1–3 дней, у 6,3% – в течение 3–5 дней, у 6,3% – в течение 5–7 дней, у 4% – более 7 дней.
В связи с этим вполне очевидно, что антибактериальная терапия цистита выходит за рамки только медицинской проблемы и является фактором, обусловливающим либо значительные экономические затраты при нерациональном ее проведении, либо существенную экономию средств при адекватном выборе препарата. Кроме того, рациональная антибактериальная терапия цистита является фактором более быстрой социальной адаптации пациентов.
В настоящее время рациональный выбор антибактериального препарата при цистите базируется на двух основополагающих положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих неосложненный бактериальный цистит, достаточно прогнозируема: в 75–90% случаев цистит вызывает Escherichia coli, в 5–10% – Staphylococcus saprophyticus и у 5–10% пациентов другие возбудители [7]. Второе положение подразумевает необходимость принимать во внимание резистентность этих возбудителей, в первую очередь, E. coli.
Исходя из этих положений эмпирическая терапия цистита короткими курсами ко–тримоксазола до последнего времени являлась терапией выбора в большинстве стран мира [4]. Однако рост числа штаммов уропатогенной E. coli, резистентной к аминопенициллинам и ко–тримоксазолу, заставляет пересмотреть подходы к определению препарата выбора для терапии цистита. В частности, наиболее авторитетные руководства по терапии ИМП не рекомендуют использовать ко–тримоксазол, как препарат выбора, при неосложненных ИМП, в том числе и цистите, если уровень резистентности E. coli к этому антибиотику превышает 10–20% [4,5]. В регионах, где уровень резистентности к ко–тримоксазолу превышает пороговый уровень, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, прежде всего фторхинолоны.
Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекции к антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности. В последние годы получены данные, доказывающие снижение клинической эффективности антибиотика, в частности, ко–тримоксазола, в случае широкого распространения резистентных штаммов.
Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спланированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистености на клиническую эффективность терапии ИМП. В одном из исследований, анализировалась клиническая и микробиологическая эффективность терапии ко–тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным циститом в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к этому препарату [8]. Оказалось, что клиническая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае цистита, вызванного чувствительными штаммами, и 54%; если заболевание вызывали резистентные бактерии, различия были статистически достоверными (рис. 1). При анализе бактериологической эффективности были выявлены еще большие различия – эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны, и только в 42%, если резистентны.
Таким образом, как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, получены убедительные данные, позволяющие утверждать, что клиническая и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6–3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванными резистентными возбудителями.
На сегодняшний день в России накоплено достаточно данных как по структуре возбудителей ИМП (в том числе цистита), так и по состоянию резистентности этих возбудителей к антибактериальным препаратам. Многоцентровые микробиологические исследования, охватывающие большинство регионов РФ, в течение последних 10 лет проводятся НИИ антимикробной химиотерапии. При проведении подобных исследований анализируются различные популяций пациентов – взрослые, дети, беременные, а также различные формы ИМП – цистит, пиелонефрит, бессимптомная бактериурия и др. Данные, полученные в ходе исследований UTIAP–1 и UTIAP–2 (1998–2002 гг.), согласуются с зарубежными данными и подтверждают ведущую роль E. coli в этиологии цистита (рис. 2) [6].
Мониторинг резистентности возбудителей ИМП постоянно проводится во многих странах мира и является либо самостоятельным исследованием, либо частью более масштабных проектов (например, SENTRY). Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными – к примеру, проект ECO–SENS, который проводится на территории стран Европы и Канады [7]. Исследование ECO–SENS подтвердило предположение о существовании значительных географических отличий в уровне и характере антибиотикорезистентности. Так, частота выделения штаммов E. coli, резистентных к ко–тримоксазолу, колебалась от 12,2% в Великобритании до 25,7% в Испании, а к ципрофлоксацину от 0,6 до 14,7% в тех же странах. В связи с существованием региональных отличий крайне важной задачей является мониторинг резистентности возбудителей ИМП в России.
Данные по этиологии возбудителей различных форм амбулаторных ИМП и их антибиотикорезистености в Российской Федерации были получены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP–1, UTIAP–2, АРМИД, АРИМБ, организованных НИИ антимикробной химиотерапии и Научно–методическим центром по мониторингу за антибиотикорезистентностью Минздрава России. Особенностью данных исследований явилось использование во всех исследовательских центрах стандартизованной методики бактериологического исследования мочи. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию. Оценка чувствительности микроорганизмов была проведена к основным группам антибиотиков, применяемых для терапии цистита: аминопенициллины, включая ингибиторозащищенные, ко–тримоксазол, нитрофурантоин, пероральные цефалоспорины, фторированные и нефторированные хинолоны.
Установлено, что высокой активностью в отношении уропатогенной E. coli обладают ко–амоксиклав, пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим), фторхинолоны, несколько меньшей активностью обладали нефторированные (ранние) хинолоны. Наиболее высокий уровень резистентности определялся к таким антибиотикам, как незащищенные аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и ко–тримоксазол. Практически все штаммы уропатогенной кишечной палочки были нечувствительны к нитроксолину (табл. 1).
Высокая резистентность возбудителей ИМП к аминонопенициллинам описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E. coli еще в начале 90–х годов XX века были резистентны к ампициллину. В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах [7]. Устойчивость E. coli, выделенной от пациентов с ИМП в России, составляет от 31,6 до 51,5% в зависимости от популяции пациентов и при цистите составляет 37,1% (табл. 1). Чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину.
В последние 10–15 лет отмечается четкая тенденция к росту резистентности уропатогенной E. coli к ко–тримоксазолу. Как было сказано выше, в США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7% до 18–20%. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде. В России резистентность E. coli, выделенной у пациентов с ИМП, к ко–тримоксазолу колеблется от 14,5% в случаях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У женщин с неосложненным циститом этот показатель составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10–20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП. Объяснением высокого уровня резистентности уропатогенов к ко–тримоксазолу в России может быть неоправданно широкое применение этого антибиотика, особенно при респираторных инфекциях.
Оказалось, что минимальные подавляющие концентрации (МПК) для большинства штаммов E. coli, резистентных к ко–тримоксазолу выше, чем концентрации этого антибиотика в моче. Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России позволили рассчитать МПК90 основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП, и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче (рис. 3). Пиковые концентрации триметоприма (основного и наиболее активного компонента ко–тримоксазола) и ампициллина в моче ниже МПК90 штаммов E. coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фторхинолоны накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, позволяющих превысить МПК90 более чем в 20 раз. Таким образом, ко–тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче концентраций, достаточных для эрадикации возбудителя.
Нитрофурантоин – один из самых старых антимикробных препаратов, и, тем не менее уровень резистентности к этому антибиотику остается невысоким в течении нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E. coli к нитрофурантоину не превышает 1–2%. В России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2–4,3% в зависимости от популяции пациентов. Такое медленное развитие резистености объясняется несколькими факторами. С одной стороны, у нитрофурантоина существует несколько механизмов действия, поэтому для развития резистентности у бактерии должны одновременно развиться несколько мутаций. С другой стороны, нитрофурантоин имеет ограниченное применение при ИМП в силу относительно плохой переносимости и безопасности, а также фармакокинетических особенностей – нитрофурантоин не накапливается в высоких концентрациях в паренхиме почек и имеет короткий период полувыведения – 20–25 мин. Поэтому этот антибиотик можно рассматривать только как препарат второй линии при неосложненном цистите. Необходимо помнить, что при цистите нитрофурантоин нельзя применять коротким курсом, этот антимикробный препарат необходимо назначать в течение 7 дней, причем важно соблюдать кратность приема – 4 раза в сутки.
Нитроксолин – устаревший уроантисептик, которые более 20 лет снят с производства в большинстве стран мира. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и некоторых странах СНГ, нами проводилось изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP–1 и UTIAP–2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9–96% штаммов E. coli нечувствительны к данному антибиотику.
В связи с разработкой более совершенных препаратов – фторхинолонов интерес к нефторированным фторхинолонам, как препаратам для терапии ИМП, в настоящее время незначительный. Нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторхинолонам. Резистентность уропатогенных E. coli к налидиксовой и пипемидиновой кислотам в России относительно низкая (6,9 и 6,1% соответственно). Однако в ряде городов Российской Федерации, например, в Санкт–Петербурге резистентность E. coli к хинолонам достигает 16–17%. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки, что существенно снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП, в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.
Резистентность к фторхинолонам существенно различается в зависимости от региона. Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхинолонам возбудителей ИМП и медленный рост резистентности с 0,7% в 1995 до 2,5% в 2001 г. В некоторых странах Европы, таких как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбудителей внебольничных ИМП может достигать 15%. В России уровень резистености к фторхинолонам основных возбудителей неосложненного цистита низкий – 4,3% (табл. 1).
В настоящее время в России зарегистрировано 9 препаратов, относящихся к группе фторхинолонов. Можно предположить, что не все из этих препаратов в равной мере эффективны и безопасны для терапии цистита. Для того чтобы выбрать наиболее подходящий, нами впервые был подготовлен систематический обзор и мета–анализ, в котором сравнивалась эффективность и безопасность различных фторхинолонов в эквивалентных суточных дозах при неосложненном цистите [9]. Исследование определило две закономерности. Во–первых, не выявлено достоверных различий в эффективности исследованных фторхинолонов как по микробиологическим, так и по клиническим параметрам эффективности. Во–вторых, существует ряд достоверных различий в безопасности фторхинолонов. Последнее положение касается как частоты нежелательных явлений в целом, так и наличия нежелательных явлений со стороны определенной системы или органа. Например, сравнение левофлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту нежелательных реакций при применении офлоксацина в целом, а сравнение спарфлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту фототоксических реакций.
При сопоставимой клинической и микробиологической эффективности, наиболее безопасными фторхинолонами оказались норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин. При выборе из указанных фторхинолонов необходимо руководствоваться такими особенностями препаратов, как спектр активности и их стоимость (табл. 2). Отличительной особенностью ципрофлоксацина является высокая активность в отношении синегнойной палочки, которая является одним из ведущих возбудителей нозокомиальных инфекций. Особенностью левофлоксацина является расширенная активность против грам(+) кокков. Кроме того, левофлоксацин значительно дороже норфлоксацина и ципрофлоксацина. Исходя из перечисленных выше особенностей наиболее рационально использовать для терапии цистита норфлоксацин, а ципрофлоксацин и левофлоксацин зарезервировать для терапии нозокомиальных и осложненных ИМП.
Таким образом, основным возбудителем неосложненного цистита в России является E. coli. Рост резистентности этого возбудителя обусловливает снижение эффективности антибиотикотерапии. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается рост резистентности E. coli к аминопенициллинам и ко–тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих антибиотиков в терапии амбулаторных ИМП. В качестве препаратов выбора необходимо рассматривать в первую очередь антибиотики с высокой микробиологической активностью (прежде всего фторхинолоны). Из числа фторхинолонов, присутствующих на рынке России, наиболее подходящим препаратом для терапии цистита является норфлоксацин.

Литература
1. Wagenlehner F., Naber K. Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and Future. European Urology 2006 (in print).
2. Mazzulli T. J Urol 2002; 168 (4 Pt 2): 1720–2.
3. Romanenkova O., Rafalskiy V., Chemesov S. et al. Epidemiology of acute cystitis: the first Russian multicenter study. 5th European congress of chemotherapy and infections, 1–4 April 2006, Nice, France.– Abstracts in print.
4. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. Clin. Infect. Dis 1999; 29: 745–58.
5. Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., et al. Eur Urol 2001; 40: 576–588.
6. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Урология 2004; 2: 10–16.
7. Kahlmeter G; ECO.SENS. J Antimicrob Chemother. 2003; 51(1): 69–76.
8. Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., et al. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165–9.
9. Рафальский В.В. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2005; 7(2):174–182.