Магнелис и мочекаменная болезнь

По содержанию в организме магний занимает четвертое место среди катионов организма и второе после калия среди внутриклеточных катионов.Общий магний организма составляет приблизительно 2000 мэкв или 25 г. Аналогично кальцию лишь небольшая часть магния (около 1%) находится во внеклеточной жидкости. Приблизительно 60% общего магния человеческого организма находится в костной ткани, где большая часть его связана с кристаллами апатита. Значительное количество магния костной ткани представлено в виде ионов, способных активно обмениваться с ионами сыворотки крови.

Ежедневно с пищей поступает приблизительно 360 мг (15 ммоль) магния. Значительную часть магния поставляют зеленые овощи. Минимальное поступление магния в количестве 0,3 мэкв/кг массы тела необходимо для поддержания магниевого баланса у человека. Приблизительно одна треть всего поступившего с пищей магния выводится с мочой, остальное – с калом.

Таким образом, при нахождении на обычной диете, содержащей примерно 360 мг магния, 30-40% поступившего с пищей магния всасывается в основном в тонком кишечнике.Небольшое количество магния, примерно 40 мг (1,7 ммоль) секретируется в желудочно-кишечном тракте в составе пищеварительных соков и около 20 мг (0,8 ммоль) всасывается обратно в толстом кишечнике [1].

Всасывание пищевого кальция из желудочно-кишечного тракта является активным процессом, тогда как магний всасывается в основном за счет ионной диффузии, а также за счет простого обратного тока воды, без участия клеточных ионных насосов и мембранных транспортных белков. Гипермагниемия угнетает выработку паратгормона, а острая гипомагниемия стимулирует секрецию этого гормона, усиливающего всасывание магния из желудочно­кишечного тракта [1].

В то же время, клинические наблюдения показывают, что у большинства пациентов с хроническим дефицитом магния, проявлявшимся гипомагниемией и гипокальциемией, уровень паратгормона крови в норме или слегка снижен, что указывает на неадекватно низкую секрецию паратгормона в условиях хронического дефицита магния [2­4].

Почки фильтруют приблизительно 2 г магния за сутки, около 100 мг выделяется с мочой. В отличие от других ионов, реабсорбция магния в почках протекает не в проксимальных канальцах, а в толстом восходящем участке петли Генле, где реабсорбируется до 60-70% магния [5, 6].

Таким образом, большая часть профильтровавшегося магния реабсорбируется и лишь около 5% его экскретируется с мочой. В состоянии дефицита магния почки способны уменьшить количество экскретируемого с мочой магния до 0,5% и ниже от профильтровавшегося количества. С другой стороны, во время инфузии магния или у больных с далеко зашедшей почечной недостаточностью, почки способны выводить 40-70% профильтровавшегося количества магния. Концентрация магния в плазме крови является главным физиологическим регулятором его экскреции с мочой[5, 6].

Гипермагниемия ингибирует почечную реабсорбцию магния (и кальция) в петле Генле, тогда как гипомагниемия стимулирует этот процесс, предотвращая тем самым потерю магния из организма. В свою очередь, гиперкальциемия также ингибирует реабсорбцию магния (и кальция), приводя к гипермагниурии и гиперкальциурии. Отмечено, что метаболический алкалоз усиливает, а метаболический ацидоз, гипокалиемия и потери фосфатов угнетают реабсорбцию магния в почках [5].

Количество экскретируемого с мочой кальция находится под регулирующем влиянием целого комплекса факторов. К ним относятся кальциотропные гормоны, объем внеклеточной жидкости, состояние кислотно-щелочного баланса, концентрация различных ионов в моче и плазме крови [7].

Гиперкальциурия, как один из главных факторов риска мочекаменной болезни, обнаруживается достаточно часто у пациентов с уролитиазом и больных с остеопорозом [8].

Концентрация в моче ионов магния, также как и кислотность мочи, способна влиять на экскрецию с мочой кальция. Однако механизмы, объясняющие эту взаимосвязь, пока мало изучены.

Первое описание эффекта магния в отношении кальциурии было сделано еще в 1909 г. Mendel и Benedict [9]. Они обнаружили увеличение экскреции кальция и снижение его концентрации в кишечном содержимом при парентеральном введении магния различным видам экспериментальных животных. Подобные результаты были позже получены при лечении сульфатом магния женщин с преэклампсией и у здоровых лиц после введения им этого препарата [10, 11]. Причем, как было показано, кальциурический эффект связан не с сульфатом, а с ионом магния [12].

Экспериментальные исследования подтвердили усиление кальциурии после внутривенного введения растворов магния у собак с нормальной и нарушенной функцией почек [13]. Использование микропункционной техники в эксперименте на крысах, получавших инфузии хлорида магния, позволило установить участие петли Генле в развитии кальциурии, индуцируемой ионами магния [14, 15].

Другим важным метаболическим фактором, способным влиять на экскрецию кальция, является рН мочи. Известно, что большая аминокислотная нагрузка, вызванная высоким потреблением животного белка с пищей, снижает рН мочи и повышает экскрецию кальция [16­18]. В противоположность этому, подщелачивание мочи препаратами калия (бикарбонатом или цитратом калия) снижает экскрецию кальция с мочой [19, 20].

Имеются данные, указывающие на то, что повышение кислотности мочи увеличивает выделение кальция с мочой благодаря ингибированию протонами кальциевых ка­налов почечного эпителия TRPV5 и TRPV6, ответственных за реабсорбцию кальция в дистальных отделах нефрона [21, 22]. Полагают, что ионы магния воздействуют на те же звенья регуляции экскреции кальция. Отмечено, что микромолярные концентрации магния также способны ингибировать активность кальциевых каналов TRPV5 [23, 24].

Возможность клинического применения препаратов магния при кальциевом уролитиазе продолжает оставаться предметом обсуждения.

Некоторые данные литературы косвенно указывают на возможный протективный эффект магния в отношении кальциевого уролитиаза. Так, известно, что магний способен образовывать комплексы с оксалатами в просвете кишечника и моче [25-28], ингибировать образование кристаллов оксалата кальция in vitro [25, 29, 30] и увеличивать экскрецию цитратов с мочой, в случае примене­ния магния в виде цитратных солей [31].

Этим, по-видимому, можно объяснить уверенность многих клиницистов в том, что магний является эффективным средством, предупреждающим образование кальциевых мочевых камней у больных уролитиазом. Так, некоторые авторы предлагают использовать в качестве индикатора риска камнеобразования и рецидивирования камней величину соотношения концентраций в моче магния и кальция (Mg/Ca ин­декс) [32-34]. По их мнению, соотношение концентраций в моче Mg/Ca ниже 0,7 указывает на повышение риска камнеобразования.

Однако при обследовании 155 пациентов с неинфекционным рецидивирующим оксалатным уролитиазом не было обнаружено снижения экскреции магния с мочой [35]. Аналогичные данные были получены и при исследовании концентрации магния в моче здоровых лиц и больных рецидивной формой кальциевого уролитиаза [36].

Кроме того, результаты обследования 2147 больных с камнями, представленными чистым оксалатом кальция, показали, что только 11% пациентов имели сниженную суточную экскрецию магния, тогда как у остальных 89% больных этот показатель находился в пределах нормальных значений. При этом частота рецидивирования камней в группе больных с гипомагниурией обнаруживала только слабую статистически незначимую тенденцию к повышению по сравнению с группой пациентов с нормомагниурией [37]. В результате положительный клинический эффект, зависящий от концентрации в моче магния, достигнут не был.

Таким образом, не получено убедительных доказательств того, что дефицит магния является одной из главных причин развития кальций- оксалатного уролитиаза.

Особого внимания заслуживает анализ результатов 17 клинических испытаний по изучению эффективности применения препаратов магния и солей калия, с использованием базы данных Реестра по уролитиазу Юго-западного медицинского Центра Техасского университета [19, 25, 26, 38-46].

В испытаниях участвовали здо­ровые волонтеры и пациенты с мочекаменной болезнью, не имевшие признаков дефицита магния, гипомагниемии, нарушений кислотно-щелочного баланса, патологически измененного уровня калия и кальция крови. В группе из 4-х клинических испытаний (группа I, среднее время наблюдения 2 недели, 47 человек), пациенты которых принимали оксид магния (MgO) или цитрат магния (Mg3Citrate2), наблюдалась высокая экскреция с мочой кальция, магния при незначительном изменении рН мочи (табл.1). В группе из 8-ми клинических испытаний (группа II, среднее время наблюдения 2 недели, 89 человек) пациенты принимали бикарбонат калия (KHCO3) или цитрат калия (KБ3Citrate). При этом наблюдалась противоположная динамика: выраженное подщелачивание мочи, отсутствие повышенной экскреции магния и заметное снижение гиперкальциурии. В группе из 5-ти клинических испытаний (группа III, среднее время наблюдения 2,6 неде­ли, 102 человека) пациенты принимали комбинированный препарат калия-магния цитрат (K4MgCitrate2). Прием препарата повышал экскрецию магния с мочой, но менее выраженную, чем в группе I испытаний и вызывал подщелачивание мочи в той же степени, что наблюдалась в группе II испытаний. Увеличение экскреции кальция было статистически недостоверным.

Приведенные данные дают основание полагать, что препараты магния в виде оксида магния (MgO) или цитрата магния (Mg3Citrate2), способны индуцировать гиперкальциемию у пациентов с уролитиазом, тогда как калиевые цитраты обладают противоположным действием. Экспериментальные исследования показали, что кальциурический эффект магния связан с угнетением реабсорбции кальция в дистальных извитых канальцах нефрона, возможно, из-за ингибирования апикальных кальциевых каналов TRPV5 и не зависит от влияния па ратгормона [47].

Очевидно, применение магния или его цитратов не может быть рекомендовано в качестве монотерапии рецидивного кальциевого уролитиаза. Тогда как совместный прием цитратов магния и калия достоверно снижает частоту рецидивов кальций-оксалатного уролитиаза, как это было показано в 3-х летнем рандомизированном исследовании на 64 пациентах [48].

Идиопатический рецидивирующий кальциевый уролитиаз – заболевание с неясной этиологией и патогенезом. Роль магния в камнеобразовании у таких пациентов остается малоизученной. Результаты одновременного обследования 284 пациентов (cross-sectional study) с идиопатическим рецидивирующим кальциевым уролитиазом (ИРКУ) показали, что повышенная экскреция магния ассоциирована с усилением экскреции кальция, калия, натрия, белка, и, в меньшей степени, цитратов. При этом у пациентов с гипермагниурией отмечалась более высокая перенасыщенность мочи по гидроксиапатиту и клинически более активная форма рецидивирования уролитиаза [49]. Таким образом, повышенная экскреция магния с мочой не является протективным фактором в отношении развития кальциевого уролитиаза.

В другой работе [50] отмечено, что у 12 мужчин с ИРКУ содержание в сыворотке крови общего магния и его фракций (свободного, ионизированного и связанного с белками) не отличалось от здоровых мужчин контрольной группы. При этом у больных уровень альбумина сыворотки и магния в эритроцитах был ниже, чем в контроле, а показатели экскреции магния с мочой соответствовали аналогичным показателям контрольной группы. Соотношение в моче магний/креатинин у больных также не отличалось от здоровых лиц. Однако моча больных имела более высокие значения концентраций белка, глюкозы и величины рН.

Следует отметить, что перенасыщенность мочи по отношению к оксалату кальция у больных с ИРКУ была ниже (1,5 vs 2,2), а по отношению к гидроксиапатиту выше (3,3 vs 1,8), чем у здоровых лиц. Последнее заслуживает внимания в том аспекте, что кристаллы гидроксиапатита способны индуцировать гетерогенную нуклеацию кристаллов оксалата кальция [51], способствуя тем самым дальнейшему росту кристаллов и камнеобразованию. Это свидетельствует об участии других механизмов патогенеза ИРКУ, не связанных непосредственно с концентрацией в моче магния.

Таблица 1. Характеристика групп клинических испытаний по эффективности препаратов магния и калия*

Полагают, что при ИРКУ роль дефицита Mg мочи, как фактора риска образования кальциевых камней можно подвергать сомнению или совсем отрицать. Однако отмечаемая связь между внутриклеточным дефицитом Mg и тубулярными функциональными расстройствами, в виде нарушения реабсорбции глюкозы, белков и ацидификации мочи указывает на необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.

Для повышения экскреции магния с мочой обычно применяют такие препараты, как оксид или гидроксид магния, цитрат калия-магния и аспартат магния. Повышение концентрации магния в моче ведет к снижению величины произведения ионной активности оксалата кальция, ингибированию роста кристаллов фосфата кальция, снижению риска образования брушита [52].

Тем не менее, согласно последним Рекомендациям по уролитиазу, принятым в 2011 г. Европейской урологической ассоциацией, в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства, позволяющие рекомендовать препараты магния в качестве монотерапии для предупреждения образования кальциевых камней [52]. В большинстве работ, посвященных вопросу клинического применения препаратов магния, исследовались физико-химические и биохимические изменения в моче пациентов с уролитиазом [25, 29-31] без оценки отдаленных результатов в виде частоты рецидивирования камней.

Существует всего два рандомизированных контролируемых исследования по изучению клинического эффекта магния при уролитиазе. В одном из исследований применялся гидроксид магния в сравнении с контрольной группой, получавшей плацебо [53]. В другом исследовании применялся оксид магния в сравнении с контрольной группой, не получавшей никакого лечения [54]. Ни одно из этих исследований не показало статистически значимого эффекта в отношении образования мочевых камней, несмотря на длительный период наблюдения в 4 и 3 года, соответственно.

Положительный эффект приема магния был описан в более ранних работах [55, 56], но не подтверждается в контролируемых исследованиях последних лет [57].

В указанных работах применялся магний в виде оксида или гидроксида. Очевидно, отсутствие видимого противорецидивного эффекта этих препаратов свидетельствует о том, что сам магний не может быть ис­пользован в качестве монотерапии при кальциевых камнях. В последнее время все чаще его применяют в виде солей лимонной кислоты – магния цитрата (K3Citrate) или калия-магния цитрата (K4MgCitrate2), учитывая выраженный ингибиторный эффект цитрат-иона в отношении кальций-оксалатного и кальций-фосфатного кристаллообразования [29-31].

Экспериментальные лабораторные исследования, проводимые in vitro в искусственной или человеческой моче, показывают, что магний проявляет свои ингибирующие свойства в отношении образования кальций-оксалатных кристаллов только при высоких концентрациях, значительно отличающихся от физиологических значений [37, 58­63]. К тому же показано, что ингибирующий эффект цитрата магния в отношении образования кристаллов оксалата кальция обусловлен только цитратом, а не ионами магния [64].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты клинических испытаний свидетельствуют об усилении кальциурии под влиянием препаратов магния (окс