Литолитическая терапия при мочекаменной болезни
М. Н. Слесаревская, И. В. Кузьмин, С. Х. Аль-Шукри
Кафедра урологии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» МЗ РФ (г. Санкт-Петербург)
Актуальность . Мочекаменная болезнь (МКБ) является наиболее частым заболеванием у пациентов урологических стационаров. В структуре заболеваемости МКБ отмечается увеличение час тоты уратного нефролитиаза до 20–30 %, что объясняется ростом продолжительности жизни людей, а также влиянием фак торов окружающей среды на организм человека: гиподинамией, ведущей к на- рушению фосфорно-кальциевого и пуринового обме на, повышенным потреблением белковых продуктов и алкоголя, применением некоторых лекарственных средств. «Золотым стандартом» лечения уратных камней является литолитическая терапия цитратными смесями, которые могут применяться как в виде самостоятельного метода лечения, так и в комбинации с дистанционной ударно-волновой литотрипсией (ДУВЛ).
Цель исследования — оценка эффективности литолитической терапии при уратных камнях почек в качестве монотерапии и в комбинации с дистанционной ударно-волновой литотрипсией (ДУВЛ).
Материалы и методы. В клинике урологии ПСПбГМУ им. И. П. Павлова проводилось исследование эффективности литолитической терапии в качестве самостоятельного метода лечения уратных камней почек и в комплексе с ДУВЛ. В исследование были включены 48 пациентов в возрасте от 28 до 77 лет (средний возраст 36,4 ± 3,7 лет), среди них было 31 мужчина и 17 женщин. Всем больным было проведено комплексное обследование. Локализацию, размер и плотность конкрементов определяли с помощью МСКТ с денситометрией. Плотность конкрементов варьировала от 150 до 650 ЕД Hu (в среднем 365,1 ± 56,3 ЕД Hu). Противопоказаниями для проведения литолитической терапии являлось нарушение оттока мочи из верхних мочевых путей, а также признаки активности воспалительного процесса по результатам анализов мочи. Все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 18 (37,5 %) больных с размерами конкрементов от 5 до 15 мм (в среднем 9,3 ± 0,7 мм). Этой группе больных проводилась консервативная литолитическая терапия. Во вторую группу вошли 30 (62,5 %) пациентов с размером конкремента более 15 мм (в среднем 17,4 ± 1,2 мм). Этим больным было выполнено внутреннее дренирование почки стентом с последующей ДУВЛ и литолитической терапией. В качестве последней для всех 48 на- ходящихся под наблюдением пациентов применяли препарат блемарен. Минимальный срок назначения препарата составил 1 месяц, максимальный — 2 месяца. Перед выбором дозировки препарата в течение 4–5 суток посредством лакмусовых полосок больные исследовали pH мочи в определенное время суток — 7, 14 и 19 часов. Для получения истинных показателей pH пациентам рекомендовалось не изменять в эти дни свою обычную диету, водный режим и образ жизни. По полученным данным вычислялся средний показатель рН в утренние, обеденные и вечерние часы. Вслед за этим пациентам давались рекомендации по изменению диеты и рациона питания. Доза блемарена зависела от среднесуточных показателей кислотности мочи.
Результаты. Через 1 месяц при контрольном обследовании больных первой группы по данным МСКТ у 11 (61,1 %) пациентов удалось достигнуть полного растворения конкремента, у 7 (38,9 %) больных размеры конкремента уменьшились, в связи с чем литолитическая терапия этим больным продолжена еще на месяц. При очередном обследовании через 1 месяц у 3 из 7 пациентов конкременты не выявлены. Четверым больным с неэффективным литолизом выполнена ДУВЛ. Пациентам второй группы, у которых размеры конкрементов составили более 15 мм, лечение начинали с назначения литолитической терапии. Через 1 месяц от начала лечения всем больным этой группы была выполнена ДУВЛ на аппарате «Дорнье -900» фоне дренирования почки стентом. Среднее количество импульсов составило 1370 ± 209 при мощности генератора от 13 до 15 кВ. У 23 (76,7 %) пациентов этой группы после первого сеанса литотрипсии достигнута полная фрагментация конкремента.
Выводы. Литолитическая терапия в виде монотерапии эффективна при уратных камнях почки небольшого размера. У пациентов с крупными уратными конкрементами целесообразно назначение литолитической терапии перед ДУВЛ, что способствует изменению твердости и разрыхлению мочевых камней. Во время ДУВЛ таким пациентам требуется меньшее количество импульсов для мелкодисперсного разрушения камня, что, в свою очередь, повышает эффективность лечения и уменьшает травматизацию почки. При мочекислых камнях более 2 см ДУВЛ целесообразно проводить на фоне дренирования почки мочеточниковым стентом, что предотвращает риск обтурации мочеточника фрагментами конкремента.
Источник
Введение
Мочекаменная болезнь (МКБ) — заболевание, связанное с нарушением обмена веществ в организме, при котором образуются камни в почках и мочевыводящих путях.
В последнее время в связи с изменением питания, малоподвижным образом жизни, воздействием разнообразных неблагоприятных экологических факторов МКБ встречается все чаще [1]. Проблема лечения МКБ остается одной из самых актуальных и сложных в современной урологии [2–4]. Терапия должна быть направлена на удаление камней из мочевыводящих путей, а также на профилактику их повторного образования. Чтобы выбрать наиболее подходящий метод лечения, необходимо понимать патогенез развития МКБ. Цельная моча является перенасыщенным солевым раствором. Согласно «ингибиторной» теории камнеобразования присутствие в моче ингибиторов блокирует процесс кристаллизации мочевых солей. Цитрат является одним из важнейших природных ингибиторов, содержащихся в моче [1, 2, 5]. Гипоцитратурия в сочетании с гиперурикозурией и гипероксалурией являются патологическими состояниями, при которых резко увеличивается риск образования камней в мочевых путях, особенно при низких значениях рН мочи [4–6]. В связи с этим в настоящее время начинают активно применяться препараты, содержащие в своем составе цитрат натрия и калия [4, 7, 8]. Исследования показали, что цитрат мочи является важнейшим физиологическим ингибитором процессов кристаллизации в моче. Гипоцитратурия, встречающаяся у 63% больных с МКБ, считается наиболее значимым фактором образования камней, независимо от их типа. Кроме того, цитрат связывает ионы кальция в пищеварительном тракте, снижая его всасывание и уменьшая количество активного кальция в моче. При этом прекращается рост кальцийсодержащих камней. Комплексное влияние цитрата на физико-химические свойства мочи приводит к повышению растворимости уратов, оксалатов, магний-аммониевых фосфатов и других солей. Прекращается образование камней в почках, происходит растворение уже сформировавшихся камней [9–13]. К таким препаратам относится алкализирующая цитратная смесь, содержащая калия гидрокарбонат, лимонную кислоту и натрия цитрат. Цитратная смесь вызывает ощелачивание мочи путем гидролиза с образованием ионов сильного основания и слабой кислоты. Преимуществом данного препарата перед аналогами является преобладание в нем лимонной кислоты над ее солью. Низкий уровень натрия в препарате ускоряет растворение мочевой кислоты в канальцах и предотвращает ее дальнейшую кристаллизацию. Также цитрат препятствует кристаллизации мочи. Препарат препятствует аккумуляции частиц вокруг ядра камня, что предотвращает его дальнейшее увеличение. Основным показателем правильно происходящего литолиза является динамика pH мочи. Необходимо добиваться уровня pH мочи в диапазоне 6,2–6,8. В пределах данных значений растворение камня наиболее эффективно [14, 15].
Основной целью данного исследования явилась оценка эффективности и безопасности комплексного цитратсодержащего препарата в лечении больных МКБ.
Цели исследования:
Первичные: оценка влияния комплексного цитратсодержащего препарата на клинико-функциональное состояние почек, размеры и плотность конкремента у больных с МКБ; влияние цитратной терапии на эффективность дистанционной литотрипсии (ДЛТ) у больных МКБ.
Вторичная: оценка переносимости комплексного цитратсодержащего препарата на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей клинического, биохимического анализа крови и клинического анализа мочи.
Материал и методы
Все пациенты, соответствующие критериям включения и включенные в исследование, были рандомизированы на 2 группы: основная (1-я) — 30 человек и группа сравнения (2-я) — 27 человек. У всех пациентов были выявлены конкременты с локализацией камня в верхней трети мочеточника или лоханочно-мочеточниковом сегменте. Все больные были госпитализированы с классической картиной почечной колики, после необходимых обследований им было выполнено стентирование мочеточника на стороне поражения и проведен курс консервативной терапии. Пациенты обеих групп после стентирования получали терапию: дротаверин 40 мг 1 таблетка 3 р./сут 5 дней; ципрофлоксацин 500 мг 1 таблетка 2 р./сут 10 дней; обильное питье (1,5–2 л/сут). Пациенты 1-й группы дополнительно получали комплексный цитратсодержащий препарат Блемарен® (калия гидрокарбонат + лимонная кислота + натрия цитрат) изначально по 3 г/сут, в дальнейшем дозировка менялась в зависимости от pH мочи, который поддерживался в диапазоне 6,2–6,8 в течение 4 нед. Через 28 дней после установки катетера-стента пациентам проводили ДЛТ, после чего дренаж удаляли.
Критерии включения в исследование: наличие конкремента размером до 2 см в d с локализацией в верхней трети мочеточника или лоханочно-мочеточниковом сегменте; pH мочи менее 6,2; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования: нефролитиаз при наличии конкрементов более 2 см в d, требующих другого вида оперативного лечения; все другие урологические заболевания в острой стадии; выраженные нарушения функции печени, и/или почек, и/или других жизненно важных органов, сопровождающиеся декомпенсацией их функций; неспособность адекватно отвечать на вопросы исследователя, заполнять необходимые документы и применять исследуемые препараты; участие в исследовании какого-либо другого лекарственного препарата и/или метода лечения.
По протоколу исследование проводилось в ходе 5 визитов. Во время визита 1 пациент подписывал письменное согласие на участие в исследовании, проводились сбор анамнеза и физикальный осмотр пациента, регистрация сопутствующих заболеваний и применяемых пациентом лекарственных препаратов, предшествующего медикаментозного и немедикаментозного лечения нефролитиаза, исходной симптоматики; УЗИ почек, обзорная и экскреторная урография, МсКТ почек. Проводился забор биологических материалов для клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи. При соответствии пациента критериям включения/исключения выполняли стентирование почки со стороны поражения и назначали консервативное лечение.
Визит 2 проходил через 7 дней от начала консервативного лечения. В ходе визита исследователь регистрировал нежелательные явления, возникшие во время исследования, отслеживал динамику симптоматики заболевания. Проводился забор мочи для проведения анализа на pH.
Визит 3 проводился на 28-й день после стентирования. В ходе визита исследователь регистрировал нежелательные явления, возникшие во время исследования, отслеживал динамику симптоматики заболевания. Проводилось УЗИ почек, обзорная и экскреторная урография, МсКТ почек, забор биологических материалов для проведения клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи. После этого проводили сеанс ДЛТ со стороны поражения — 3000 ударов.
Визит 4 через 7 дней после сеанса ДЛТ. Проводилось УЗИ почек с последующим удалением стента.
Визит 5 через 10 дней после удаления стента. В ходе визита регистрировалась симптоматика заболевания, оценивалась частота отхождения фрагментов конкремента. Проводилось УЗИ почек, обзорная и экскреторная урография, забор биологических материалов для проведения клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи.
Пациент мог быть исключен из исследования по следующим причинам: возникновение серьезных нежелательных эффектов (приведших к временной потере трудоспособности); нарушение протокола пациентом или исследователем; по усмотрению исследователя, если он считал, что продолжение исследования наносит вред здоровью пациента; по желанию самого пациента.
В работе использованы различные методы статистической обработки в зависимости от типа случайных величин и поставленной задачи исследования [16]. Для оценки формы распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2. Значения непрерывных величин представлены в виде X–±SX–, где X– — выборочное среднее и SX– — стандартная ошибка среднего. Значения качественных величин представлены в виде наблюдаемых частот и процентов. Равенство выборочных дисперсий оценивали по F-критерию. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий использовали непараметрические U-критерий Манна — Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Для сравнения качественных признаков использовали непараметрический критерий χ2. При наличии малых частот (менее 10) для данного критерия использовали поправку Йейтса на непрерывность. Для сравнения основной группы с контрольной группой использовали q-критерий Даннета. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий для множественного сравнения использовали непараметрический Q-критерий Данна. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2003.
Результаты исследования
В состав 1-й группы вошли 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст составил 45,7±14,8 года. 2-я группа была представлена 12 мужчинами и 15 женщинами, средний возраст испытуемых пациентов составил 44,6±13,5 года. 16 пациентов 1-й (основной) группы и 12 пациентов 2-й группы (группа сравнения) наблюдались ранее по поводу МКБ и сопутствующей патологии. Многим пациентам обеих групп ранее уже проводилось медикаментозное лечение по поводу МКБ. Наиболее часто при этом применялись фитопрепараты и спазмолитики. Цитратные смеси ранее ни у одного из пациентов не применялись. Кроме этого, некоторые пациенты были подвергнуты ранее оперативным вмешательствам по поводу МКБ: уретеролитотомии — 2 человека в 1-й группе и 1 человек во 2-й группе, контактной литотрипсии (КЛТ) — 4 человека в 1-й группе и 2 человека во 2-й группе, ДЛТ — 4 человека в 1-й группе и 3 человека во 2-й группе. У пациентов с двухсторонним нефролитиазом оценивалось состояние конкремента только на стороне стентирования.
По данным проведенного динамического исследования клинических, а также общего и биохимического анализов крови, достоверные параметры для всех рассматриваемых групп в ходе исследования колебались в пределах физиологических нормативов либо не имели клинического значения.
При оценке общего анализа мочи (сравнивались изменения таких параметров, как уровень белка, удельный вес, содержание бактерий в поле зрения) не выявлено достоверных различий в группах. При этом колебания значений определялись в пределах нормы; pH мочи у всех пациентов до включения в исследование был ниже 6,0. На момент обращения у всех пациентов на фоне почечной колики выявлялась гематурия различной степени, после сеанса ДЛТ в течение нескольких дней все пациенты отмечали примесь крови в моче. У 8 пациентов 1-й группы и 5 пациентов 2-й группы на момент включения в исследование выявлялись признаки воспаления в общем анализе мочи, которые в ходе наблюдения были купированы у пациентов обеих групп (табл. 1).
При оценке pH мочи (табл. 2) у всех пациентов обеих групп выявлена кислотность ниже 5,5. В процессе наблюдения у пациентов 1-й группы отмечено смещение показателя в сторону щелочной среды мочи, у пациентов 2-й группы значимого изменения кислотности мочи на фоне лечения отмечено не было.
При оценке уровня мочевой кислоты в крови (табл. 2) у пациентов 1-й группы на фоне приема комплексного цитратсодержащего препарата отмечено достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови, у пациентов 2-й группы в ходе наблюдения значимого изменения данного параметра не произошло. По данным УЗИ на момент включения у пациентов обеих групп выявлялся конкремент в лоханочно-мочеточниковом сегменте или верхней трети мочеточника размером до 2 см в d, осложненный гидронефрозом. В ходе исследования у пациентов основной группы к визиту 2 на фоне приема комплексного цитратсодержащего препарата отмечалось значимое уменьшение конкремента в размерах (с 1,7 до 0,7 см в d), причем у 5 пациентов к визиту 2 конкременты были полностью растворены, что позволило избежать ДЛТ. У пациентов контрольной группы на фоне общепринятой терапии уменьшения размеров камня к визиту 2 не отмечено, и, соответственно, размеры камня после литотрипсии были достоверно больше, чем у пациентов 1-й группы (табл. 3).
По результатам МсКТ почек при оценке и сопоставлении размеров и плотности конкремента у пациентов 1-й группы было отмечено уменьшение размеров конкремента с одновременным умеренным увеличением его плотности (что нами было расценено как растворение поверхностных, более мягких слоев конкремента) и наличием более плотного ядра конкремента. В группе сравнения изменений размеров и плотности конкрементов в ходе наблюдения отмечено не было (табл. 4). При сравнении размеров и количества конкрементов у пациентов в группах их параметры на УЗИ, рентгенограммах и МсКТ были сопоставимы. Результаты литотрипсии у пациентов различных групп значимо различались. При анализе данных УЗИ почек, рентгенограмм и МсКТ (табл. 3, 4) видно, что полная дезинтеграция камня происходила гораздо чаще, размеры фрагментов конкремента были меньше, и, соответственно, полное отхождение фрагментов конкремента отмечалось чаще, что позволило избежать повторных сеансов литотрипсии. В 1-й группе повторные сеансы ДЛТ были вынуждены проводить у 6 пациентов, во 2-й группе — у 12 пациентов, а 3 пациентам для полной фрагментации конкремента потребовалось 3 сеанса ДЛТ. Данный факт подтверждает предположение о повышении эффективности ДЛТ и улучшении результатов лечения при включении в схему терапии комплексного цитратсодержащего препарата. У 2 пациентов основной группы и 5 пациентов контрольной группы после удаления стента отмечена обтурация мочеточника фрагментами конкремента, в связи с чем была выполнена уретероскопия с литоэкстракцией.
Переносимость препарата и нежелательные явления. За время исследования аллергических реакций у пациентов всех групп не отмечено. Негативных изменений общего состояния пациентов, возникновения новых жалоб, патологических отклонений лабораторных показателей (клинического и биохимического исследования крови и клинического исследования мочи) в ходе исследования не зафиксировано.
Заключение
Применение комплексного цитратсодержащего препарата в некоторых случаях приводит к полному растворению конкрементов (предположительно — в случае уратного состава камня) и позволяет избежать проведения ДЛТ либо приводит к значимому уменьшению размеров конкрементов, что улучшает прогноз ДЛТ. На основании полученных данных мы пришли к заключению, что комплексный цитратсодержащий препарат можно применять в качестве литолитической терапии как с целью полного растворения камней, так и в качестве подготовки к ДЛТ. Препарат характеризуется высокой степенью безопасности, что очень важно при проведении литолитической терапии.
Благодарность
Компания «Эспарма ГмбХ» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации.
Источник