Лечение рака мочевого пузыря митомицином
Показания для внутрипузырной химиотерапии
Результаты хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП) являются неудовлетворительными.
В течение первых 6-12 мес в 41-83% случаев после трансуретральной резекции (ТУР) происходит развитие рецидива, в 12-26% случаев заболевание переходит в мышечно-инвазивную форму.
Такое положение вещей обусловлено биологическими особенностями опухоли, поскольку РМП — заболевание всего переходноклеточного эпителия мочевых путей.
В идеале для профилактики рецидива необходимо воздействие на всю слизистую оболочку.
Использование лечебных приемов, которые позволят уменьшить частоту прогрессирования и рецидивирования, было основой научных исследований по мышечно-неинвазивному раку мочевого пузыря начиная с 50-х годов XX в. Таким образом, основным показанием внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) было применение ее в адъювантном режиме.
Привлекательность ВПХТ была обусловлена следующими факторами:
• Локально создается высокая концентрация лекарственного вещества.
• Системное действие препарата ограничено за счет невысокой всасываемости стенкой мочевого пузыря (МП).
• внутрипузырная химиотерапия позволяет действовать на субклинические очаги поражения.
• За счет разности биологических свойств опухоли действие химиопрепарата выше на опухолевую ткань, чем на неизмененную, здоровую слизистую оболочку.
• Возможно неоднократное внутрипузырное введение химиопрепаратов.
• В большинстве случаев внутрипузырное введение химиопрепарата является удобным для врача.
Задачами ВПХП являются следующие:
• Снижение частоты рецидивов и прогрессии после хирургического лечения.
• Разрушение субклинических опухолевых очагов.
• Получение лечебного эффекта с минимальной частотой осложнений и побочных эффектов.
• Профилактика имплантации опeхолевых клеток после ТУР.
Показания для проведения внутрипузырной химиотерапии на основании распределения больных по группам риска
Вся когорта больных мышечно-неинвазивным РМП является разнородной. Для определения показаний и агрессивности адъювантной терапии производится распределение больных по группам риска. Для этого оцениваются следующие клинические и морфологические признаки: стадия, степень дифференцировки, размер и количество опухолей, частота рецидивов, ассоциация с раком in silu.
На основании этого больных традиционно разделяют на следующие группы:
• Группа низкого риска: стадия рТа, дифференцировка G1 или G2, единичная опухоль, безрецидивный период не менее 3 мес после трансуретральной резекции. В данной группе достаточно однократного введения химиопрепарата после ТУР.
• Группа промежуточного риска: pTG2, множественные опухоли рТ, с множественными рецидивами, pTG4, адъювантная ВПХТ показана всем больным.
• Группа высокого риска: pT,G3; рТг множественные опухоли; рТ1 при возникновении рецидива в течение 6 мес после операции; рТis, диффузный характер. Эти больные прогностически наиболее неблагоприятны. Однозначно требуется проведение адъювантной терапии. Более эффективна БЦЖ-терапия. В том случае, если принято решение о внутрипузырной химиотерапии, стоит выбирать более длительную схему лечения. Важно отметить, что при неэффективности органосохранного лечения данная категория больных является первым кандидатом для органоуносящей операции.
Европейское общество урологов провело метаанализ результатов лечения 2596 пациентов Тa-Т1 в крупных рандомизированных исследованиях. На основании этого была разработана шкала оценки риска развития прогрессии и рецидивиро-вания и более точная стратификация больных (табл. 3.5-3.7).
Таблица 3.5. Подсчет баллов риска прогрессирования и рецидивирования у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря
Таблица 3.6. Распределение больных по группам риска рецидива
Таблица 3.7. Распределение больных по группам риска прогрессии
Однократное непосредственное введение химиопрепаратов показано всем больным после трансуретральной резекции. На основании метаанализа 7 рандомизированных исследований отмечалось снижение частоты рецидивов на 12%. Однократное введение также показано у всех больных после ТУР-биопсии МП с подозрением на рак. При невозможности проведения ВПХТ непосредственно после трансуретральной резекции введение химиопрепара-та должно проводиться в течение первых 24 ч, в противном случае риск рецидива увеличивается вдвое. Существенных различий при использовании митомицина, эпирубицина и доксорубицина не получено.
В основном профилактическое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно после ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 мес после вмешательства дальнейшее применение внутрипузырной терапии не показано.
К сожалению, в настоящее время применение ВПХТ только снижает частоту рецидивов, однако не отмечено влияния на прогрессию.
Продолжительность и интенсивность схем проведения схем внутрипузырной химиотерапии в настоящее время не определены вследствие противоречивости данных. Ниже будут приведены наиболее принятые в России схемы.
Общие принципы проведения внутрипузырной химиотерапии
Абсолютным противопоказанием является внутри- и экстраперитонеальная перфорация. Относительные противопоказания к проведению ВПХТ — выраженная макрогематурия, тяжелая дизурия.
Химиопрепарат разводится, как правило перед введением в мочевой пузырь, соответствующим растворителем. Катетеризируется МП с соблюдением правил асептики и антисептики тонким уретральным катетером или специальным катетером для внутрипузырной химиотерапии. Препарат вводится внутрипузырно, после чего уретральный катетер удаляется.
Пациенту рекомендуют не мочиться в течение необходимого для экспозиции времени, а также периодически изменять положение тела с целью равномерного воздействия химиопрепарата на все стенки мочевого пузыря. Для соблюдения необходимой концентрации непосредственно в МП больному рекомендуется ограничить потребление жидкости за несколько часов до процедуры.
При выработке тактики лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря требуется точная оценка факторов риска для правильной стратификации больных по группам прогноза. Это позволит избежать наиболее частых клинических ошибок при ВПХТ: больным групп умеренного и высокого риска не проводится адъювантная терапия, проведение адъювантной химиотерапии целесообразно у больных с хорошим прогнозом. Важно соблюдать правильные дозу, концентрацию и время экспозиции препарата, а также количество введений препарата.
Схемы проведения внутрипузырной химиотерапии
В качестве внутрипузырно го химиопрепарата было предложено несколько десятков различных химических соединений. Широкое распространение получили порядка десяти химиотерапевтических препаратов. Ниже представлены самые распространенные.
Митомицин — противоопухолевый антибиотик. Принцип действия: при проникновении внутрь клетки проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, за счет чего избирательно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В высоких концентрациях вызывает супрессию клеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка, в большей степени в фазе G1 и S. Разовая доза 40 мг. Препарат растворяется в 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Первая инсталляция — в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6-10 доз. Экспозиция — 1-2 ч. Частота рецидива после комбинированного лечения — 7-67% (табл. 3.8).
Таблица 3.8. Сравнение эффективности только трансуретральной резекции и трансуретральной резекции + митомицин С у больных поверхностным раком мочевого пузыря (результаты рандомизированных исследований)
Тиофосфамид — трифункциональное алкилирующее цисклоспецифическое соединение из группы этилениминов, нарушающее обмен нуклеиновых кислот, блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Вводится по 20-60 мг 1-2 раза в неделю инравезикально. Экспозиция — до 2 ч, курсовая доза — 200-220 мг. Частота рецидива (трансуретральная резекция + химиотерапия) составляет 39-58%. Недостатком является хорошая проницаемость через стенку МП, что вызывает системные побочные эффекты (лейко-, тромбоцитопении).
Доксорубицин — противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Механизм действия основан на образовании свободных радикалов при взаимодействии с ДНК, непосредственном воздействии на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, ингибировании топоизомеразы II. Схема введения: 30-50 мг ежедневно № 10, либо 20-50 мг 2-3 раза в неделю. Частота рецидива — 25-56%.
Эпирубицин — также противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, за счет интеркаляции между основными нуклеотидными парами в ДНК, приводит к нарушению ДНК, РНК и белков. Схема введения: 30-80 мг ежедневно № 3, перерыв 4 дня, еще 3 инсталляции. Экспозиция — 1-2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25-56%.
Гемцитабин — антиметаболит группы аналогов пиримидина, циклоспецифичен к фазе SfGyS. Схема введения: 1000-3000 мг 1-2 раза в неделю. Экспозиция — 1-2 ч. Частота полного ответа — 22-56%.
Говорить о каком-либо препарате как о «золотом стандарте» пока не представляется возможным, так как не накоплен достаточный клинический материал, на основании которого можно сделать такой смелый вывод. Тем более что эффективность ВПХТ в целом оставляет желать лучшего.
Возможные пути развития внутрипузырной химиотерапии
Представленные ниже направления в настоящее время находятся на уровне клинических исследований.
Применение молекулярно-биологических маркеров. Успехи молекулярной медицины, по-видимому, позволяют более точно распределить больных по группам риска развития рецидива и прогнозировать чувствительность к тому или иному химиопрепарату.
ВПХТ + фотодинамическая терапия (ФДТ): целью данной комбинации является потенцирование эффектов обоих лечебных приемов за счет лучшего проникновения химиопрепарата в опухолевую ткань.
ВПХТ + ультразвуковая (УЗ) терапия: под воздействием ультразвука увеличивается проницаемость клеточной мембраны. Таким образом, увеличивается биодоступность препарата в стенку МП.
ВПХТ + гипертермическая терапия: раствор химиопрепарата, введенный внутрипузырно, подогревают с использованием специального оборудования. В результате увеличивается проникновение химиопрепарата в ткани, однако повышается токсичность.
Электрохимиотерапия: отдельные исследования показали большую эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапии и увеличение безрецидивной выживаемости.
Как было сказано ранее, внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухоли. Возможно, многочисленные исследования по внутрипузырной иммунотерапии позволят ограничить распространение ВПХТ. По мере накопления клинического материала можно надеяться на выработку «золотого стандарта» внутрипузырной химиотерапии. Наверное, это станет возможным за счет выработки точных показаний по интенсивности и продолжительности химиотерапии, либо за счет разработки новых химиопрепаратов.
В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Опубликовал Константин Моканов
Источник
ЛЕЧЕНИЕ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер
МГМСУ, Москва
Рак мочевого пузыря в структуре онкологической заболеваемости населения России занимает 8-ое место у мужчин и 18-ое – у женщин. С 1990 по 1998 гг. заболеваемость раком мочевого пузыря увеличилась на 34,8% и продолжает увеличиваться в среднем на 13% в год.
Рак мочевого пузыря в первую очередь поражает мужчин. Соотношение мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, равняется 88:12. Причина возникновения рака неизвестна, но абсолютно доказанными являются профессиональные вредности. Сегодня известны около 40 профессий с высоким риском заболеваемости раком мочевого пузыря, большинство из которых относятся к резиновой и красильной промышленности. Ведущее значение в этиологии рака мочевого пузыря имеют курение и привычка длительно задерживать мочу в мочевом пузыре.
Согласно современной клинической классификации рака мочевого пузыря, к поверхностным относятся опухоли, не выходящие за пределы слизистой оболочки: Та (неинвазивная папиллярная карцинома), Тis (карцинома in situ) и Т1 (опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань). Помимо глубины инвазии, большое значение в отношении прогноза эффективности лечения и продолжительности жизни имеет степень дифференцировки опухоли, обозначаемая G и измеряющаяся в баллах от 1 до 4.
Сложность диагностики рака мочевого пузыря на начальных стадиях объясняется бессимптомной картиной заболевания. У большинства пациентов причиной обращения к урологу служит гематурия, появляющаяся, чаще всего, на II-III стадиях заболевания. Помимо стандартного общего обследования, пациенты с подозрением на рак мочевого пузыря должны подвергаться специфическому обследованию, включающему цитологическое исследование мочи, иммунохроматографическое исследование на наличие гена опухоли мочевого пузыря в моче (BTA), иммуноферментный метод определения ядерных матриксных белков (NMP-22) и некоторые другие, менее распространенные неспецифические тесты. Самым информативным и точным диагностическим методом, тем ни менее, остается уретроцистоскопия с биопсией мочевого пузыря. Широко применяются также ультразвуковые и рентгенологические методы исследования. Все большую популярность завоевывает флуоресцентная цистоскопия с введением в мочевой пузырь 5-аминолевулиновой кислоты.
Лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря обычно начинают с трансуретральной резекции. Неоадъювантная химио- и иммунотерапия применяется редко. Операция носит лечебно-диагностический характер и призвана по возможности более радикально удалить опухоль. Основание опухоли удаляется, включая мышечный слой, и исследуется отдельно. Морфологическое исследование основания опухоли дает наиболее точное представление о глубине инвазии.
Поверхностные формы рака мочевого пузыря (Та,Т1,Тis) обладают выраженной тенденцией к рецидивированию: частота рецидивов колеблется от 50% до 95%. Группу высокого риска в отношении частоты рецидивов и возможного перехода в инвазивные стадии составляют больные с мультифокальным поражением мочевого пузыря, низкодифференцированными формами (G3), а также больные раком in situ. Так, при низкодифференцированном поверхностном раке мочевого пузыря рецидивы после проведенного лечения возникают у 80% больных, а почти у половины из них поверхностный рак переходит в инвазивные формы (Koch, 1996). Рак in situ мочевого пузыря прогрессирует в инвазивные формы у 54% больных (Lamm, 1992).
“Золотым стандартом” в лечении поверхностных форм рака мочевого пузыря во всем мире признается трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря с последующей (адъювантной) внутрипузырной химио- или иммунотерапией.
Из наиболее известных препаратов для химиотерапии следует упомянуть тиотэф, адриамицин и митомицин С. В последние годы популярность химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря значительно уменьшилась за счет широкого распространения иммунотерапии. Из всех химиотерапевтических препаратов лишь митомицин С может сравниться по эффективности с иммунотерапией, но стоимость его на курс лечения значительно выше.
Адъювантная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря получила широкое распространение после того, как в 1976 г. Morales и соавторы впервые опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины БЦЖ с целью профилактики продолженного роста и рецидивов опухоли. Базовый курс лечения БЦЖ подразумевает выполнение 6 инстилляций с периодичностью в одну неделю. Многими исследованиями доказано повышение эффективности проводимого лечения при пролонгации курса до 12, а в отдельных случаях и до 26 инстилляций за последующие 3 года. (Lamm et al., 1997).
Механизм противоопухолевого действия вакцины БЦЖ до конца не изучен, однако многочисленными исследованиями показано, что в его основе лежит локальная иммунная реакция, в которой задействованы Т-лимфоциты, макрофаги и целый ряд цитокинов.
Рецидивы поверхностного рака TaG1 после ТУР мочевого пузыря и адъювантной иммунотерапии наступают в среднем у 6,5% больных (Kulkarni с соавт., 1997). Однако частота рецидивов рака после аналогичного лечения больных в стадии Т1G3 остается сравнительно высокой и составляет 39,7% (de Paula с соавт., 1997). В этой связи у 1/3 пациентов, страдающих раком мочевого пузыря в стадии Т1G3, альтернативой ТУР в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией, по мнению Webster с соавт.(1997), Palou с соавт. (1997) и др., является цистэктомия. Тем не менее, подобная точка зрения на тактику лечения больных поверхностными формами рака мочевого пузыря остается дискуссионной.
Несколько сравнительных исследований эффективности сочетания монотерапии БЦЖ и комбинированной терапии БЦЖ с химиотерапевтическими препаратами выявило отсутствие статистически значимых различий.(Witjes et al., 1998). По этой схеме инстилляции БЦЖ предварялись 4-х кратным введение митомицина С.
Еще одним методом иммунотерапии рака мочевого пузыря является внутрипузырное введение интерферонов. Наиболее популярным препаратом этой фармакологической группы является интерферон-a. Интерфероны обладают доказанной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, но эффективность их применения уступает терапии БЦЖ. Единственное исследование комбинированного применения БЦЖ и IFN-a-2b у 12 пациентов показало хорошую переносимость и 75% эффективность лечения. (Stricker et al., 1996).
Помимо БЦЖ и интерферона-a, еще одним препаратом с иммуномодулирующим действием, заслуживающим упоминания, является интерлейкин-2. Первый опыт его применения принадлежит Pizza и соавторам (1984). Немногочисленные результаты его применения свидетельствуют о более низкой по сравнению с БЦЖ эффективности лечения.
Существует мнение, что трансуретральная резекция мочевого пузыря может привести к диссеминации опухолевого процесса (Soloway, 1980; Pode с соавт., 1987; Dosterlink с соавт., 1993) и поэтому необходимы внутрипузырные инстилляции химиопрепаратов или БЦЖ непосредственно после завершения операции. Это положение является дискутабельным и требует убедительных доказательств, тем более что Teran с соавт. (1997), изучив иммуноцитохимическим методом клеточный состав периферической крови у 10 больных до и через 1 час после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака, не выявили признаков диссеминации опухолевого процесса.
В нашей клинике принят следующий алгоритм лечения поверхностных форм рака мочевого пузыря:
За период с 1995 по 2001 гг. в урологической клинике МГМСУ прошли лечение 172 больных поверхностным раком мочевого пузыря, которым была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ. Средний возраст пациентов составил 44,7 года, мужчин было 148, женщин – 24. Стадия рТа была диагностирована у 94 пациентов, а рТ1 – у 78. Терапия проводилась по схеме Morales: после стандартного инициального курса проводилась поддерживающая терапия в виде ежемесячных инъекций в течение полугода.
Исследование носило параллельный характер: у 62 больных (средний возраст 47,1 года; 25 больных со стадией рТа и 37 – со стадией рТ1) по аналогичной схеме выполнялись инстилляции доксорубицином в дозе 40 мг. У 13 больных (средний возраст 52,4 года) со стадией pТ1 после ТУР мочевого пузыря проведен курс адъювантной химиотерапии (у 9 пациентов использовался адриабластин, а у 4 – митомицин С).
Для объективной оценки принятой в клинике тактики лечения больных поверхностными формами рака мочевого пузыря были изучены результаты лечения 17 больных (16 мужчин и 1 женщина), которым была выполнена только ТУР мочевого пузыря без адъювантной терапии. Средний возраст больных в группе сравнения составил 54,3 года, стадия заболевания – рТа-рТ1.
Длительность наблюдения составила 36 мес. За это время рецидив рака мочевого пузыря диагностирован у 39% пациентов из группы БЦЖ терапии и у 71% пациентов из группы лечения доксорубицином. В группе, в которой проводилось лечение митомицином С, рецидивы развились у 25% больных. В группе терапии адриабластином рецидив рака мочевого пузыря зафиксирован у 54% пациентов. В группе сравнения (у пациентов, не получавших адъювантную терапию после ТУР мочевого пузыря) рецидив рака зафиксирован у 78%.
Побочных эффектов, выходящих за рамки клинических проявлений цистита, отмечено не было. Дизурия явилась причиной отказа от проведения поддерживающей терапии у 6 больных группы терапии БЦЖ и у 11 пациентов, получавших инстилляции Доксорубицином.
У 76 пациентов (средний возраст 64,2 года) с поверхностным раком мочевого пузыря при локализации опухолей в труднодоступных участках (дно, верхушка и передняя стенка мочевого пузыря) трансуретральная резекция выполнялась в сочетании с трансуретральной вапоризаций тканей по “бутербродной” методике. У 34 пациентов из этой группы проведен курс адъювантной иммунотерапии препаратом IFN-a-2b. Срок наблюдения составил 22 мес. За это время рецидив рака мочевого пузыря наступил у 59,2% пациентов, получивших только хирургическое лечение, и у 27,4%пациентов, у которых проводилась адъювантная иммунотерапия.
Таким образом, адъювантная внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ и IFN-a-2b значительно снижает вероятность развития рецидива поверхностного рака мочевого пузыря после ТУР. Ее эффективность сравнима с эффективностью внутрипузырной химиотерапии митомицином С. Вместе с тем, частота рецидивов рака мочевого пузыря при использовании в качестве адъювантной химиотерапии адриабластина и доксорубицина существенно ниже и практически не отличается от таковой при применении для лечения поверхностного рака только трансуретральной резекции.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Источник