Клинические рекомендации по терапии цистита

Актуальность

Несмотря на такую распространенность, проблема лечения ИНМП остается весьма дискутабельной, а также вариабельной вследствие развивающейся антибиотикорезистентности у возбудителей. Ежегодно обновляются клинические рекомендации как Европейской ассоциации урологов, так и Федеральные клинические рекомендации.

Этиология

На протяжении многих лет «лидером» среди возбудителей инфекций нижних мочевых путей является Escherichia coli, составляющая по результатам различных исследований от 30 до 95% случаев всех выделяемых при ИНМП микроорганизмов. E. сoli относится к семейству Enterobacteriaceae порядка Enterobacterales. На протяжении многих лет у представителей этих семейств вырабатывались факторы устойчивости к применяемым антимикробным препаратам, поэтому с 2017 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отнесла некоторые бактерии, например, Enterobacterales, устойчивые к карбапенемам и/или вырабатывающие ферменты бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), а также Acinetobacter baumanii и Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к карбапенемам, к самым опасным бактериям, против которых скоро перестанут действовать антибиотики [1].

Факторы риска

Согласно рекомендациям Российского общества урологов (РОУ) факторами риска инфекции нижних мочевых путей являются: женский пол, а именно – анатомические особенности строения мочеполовых путей, гормональные нарушения, проявляющиеся гипоэстрогенией, дисбиоз влагалища; инфекционно-воспалительные заболевания половых путей, инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), возникающие при смене половых партнеров и наличии незащищенных половых контактов [2].

Клинические формы ИНМП

Если ранее различали острый и хронический цистит, то в настоящее время терминология изменилась, и ИНМП делят на:

• неосложненная ИНМП – острая или рецидивирующая ИНМП (неосложненный цистит) у в целом здоровой, небеременной и не находящейся в пременопаузе женщины без аномалий мочевых путей;
• рецидивирующая ИНМП – рецидивы неосложненной или осложненной ИМП, возникающие не менее 3 раз в год или 2 раза за последние 6 месяцев [1].

Инфекция нижних мочевых путей в зависимости от возраста

Цистит в детском возрасте

Согласно исследованию, проведенному на кафедре госпитальной педиатрии им. академика В.А. Таболина Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, у 5% девочек школьного возраста имеются инфекции мочевых путей, почти у 80% из них заболевание принимает рецидивирующий характер. У новорожденных по распространенности инфекций мочевых путей мальчики в 1,5 раза опережают девочек, однако позже соотношение меняется: в дошкольном возрасте у девочек ИМС наблюдается в 10 раз чаще и в школьном – в 30 раз.

По данным д.м.н., профессора Ольги Леонидовны Чугуновой, 75,8% несовершеннолетних пациентов с ИМС в России находятся в возрасте 3–18 лет, 9,6% – от 1 года до 3 лет и 14,6% – от 1 месяца до 1 года. Таким образом, минимум в 25% случаев инфекция мочевой системы развивается у детей раннего возраста. При этом частота встречаемости инфекции органов мочевой системы у детей, перенесших реанимационные мероприятия в период новорожденности, составляет 11,6% [3].

Цистит у беременных

У беременных женщин, кроме обычных проявлений инфекции нижних мочевых путей, особое значение приобретает бессимптомная (асимптоматическая) бактериурия (ББУ, АСБ). Ведущий специалист по инфекционно-воспалительным заболеваниям мочевых путей Л.А. Синякова отмечает, что ББУ является наиболее частотной формой проявления ИНМП у беременных – ее распространенность в популяции беременных женщин составляет 6% по сравнению с 1,0–2,5% острого цистита и острого пиелонефрита [4].

В 2020 году вышло обновленное определение АСБ – это наличие одного или более видов бактерий, растущих в моче с количеством ≥ 105 КОЕ/мл или ≥ 108 КОЕ/мл, независимо от наличия пиурии, при отсутствии признаков и клинических симптомов, присущих инфекции мочевых путей (ИМП) [1]. Необходимо отметить, что АСБ у беременных подлежит обязательному лечению, так как она ассоциирована с развитием симптоматической ИМП и риском острого пиелонефрита. Это положение обсуждается в различных клинических исследованиях, проводимых за рубежом, мнения ученых расходятся, результаты этих исследований противоречат друг другу, но пока никто не может взять на себя ответственность и отменить лечение АСБ у беременных [5,6].

Цистит в репродуктивном возрасте

У женщин репродуктивного возраста инфекции нижних мочевых путей в виде острого цистита встречаются достаточно часто – в России ежегодно регистрируется до 26–36 млн случаев острого цистита, что составляет до 60% обращений к урологу [2]. У 50% женщин заболевание рецидивирует в течение года, и у такого же числа женщин рецидивы наблюдаются более 3 раз в год, у 27% – в течение первых 6 месяцев после перенесенного эпизода острого цистита [7].

У этой категории пациенток частые рецидивы приводят к существенному снижению качества жизни, длительной и повторной нетрудоспособности. Сложность заключается, с одной стороны, в нерациональных методах фармакотерапии, с другой – в полиэтиологичности заболевания, наличии множества факторов, поддерживающих воспалительный процесс в мочевом пузыре, и факторов, предрасполагающих к его возникновению, и с третьей стороны – нельзя забывать о менталитете российских пациенток и их склонности к самолечению.

Цистит у пожилых

Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.Н. Прилепская в своем выступлении на XIX Всероссийском образовательном форуме «Мать и дитя» отметила, что 10–15% женщин старше 65 лет страдают от рецидивирующих инфекций мочевых путей, расстройства мочеиспускания встречаются у 40% женщин в возрасте 35–75 лет, и только 4% из них обращаются за медицинской помощью [8]. Причина кроется в прогрессирующем снижении уровня женских половых гормонов – гипоэстрогении, которая приводит к развитию атрофических изменений наружных половых органов, влагалища, уретры, мочевого пузыря. Изменяющаяся кислотность влагалища и снижение количества лактобацилл способствуют колонизации влагалища патогенными микроорганизмами и развитию воспалительных процессов в мочеполовых путях. Симптомы вульвовагинальной атрофии прогрессируют с возрастом – распространенность генитоуринарного синдрома через 1 год после наступления менопаузы составляет 64,7%, а через 6 лет – 84,2% [8]. Именно поэтому, наряду со стандартной терапией инфекций нижних мочевых путей, у женщин менопаузального и постменопаузального возраста рекомендована общая или местная терапия эстрогенами в отсутствие противопоказаний к их применению.

Лечение

Несмотря на многочисленные споры в научной среде, основным методом лечения ИНМП остается антибактериальная терапия (АБТ). Но практикующим врачам требуется знание некоторых аспектов рациональной фармакотерапии инфекций мочевых путей.

У пациентов с острой неосложненной ИНМП должна быть незамедлительно начата эмпирическая антибактериальная терапия.

Рекомендации Российского общества урологов (адаптировано): [9]

рекомендуемые курсы антибактериального лечения при остром неосложненном цистите, развившемся у ранее здоровой женщины пременопаузального периода без тяжелых сопутствующих заболеваний (предпочтительные схемы терапии)

уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Важно!

Среди групп антибиотиков или классов АБ, обычно пригодных для лечения цистита, фторхинолоны и цефалоспорины ассоциируются с высоким риском микробиологического коллатерального эффекта за счет селекции мультирезистентных патогенов или повышенного риска Clostridium difficile ассоциированного колита. Так как фторхинолоны и цефалоспорины играют важную роль в лечении осложненных инфекций, клинические последствия повышенной резистентности из-за их использования при неосложненной инфекции были оценены как более сильные, чем у других антибиотиков, рекомендованных для лечения острого неосложненного цистита (ОНЦ).

Таким образом, фторхинолоны и цефалоспорины не должны больше применяться в лечении ОНЦ, за исключением случаев, когда нет альтернативы. Ко-тримоксазол также не рекомендован, потому что он не более эффективен, чем триметоприм , но показывает высокий уровень побочных действий. К тому же надо брать во внимание связанные с пациентом клинические показатели (клиническое улучшение в отношении симптомов, рецидивов, восходящей инфекции) и индивидуальный риск (т.е. повреждение сухожилия фторхинолонами).

Если после проведенного курса лечения симптомы не исчезли полностью или вернулись в течение 2 недель, можно говорить о рецидивирующем цистите, и в данном случае показано выполнение бактериологического посева мочи с определением чувствительности к антибиотикам.

Фосфомицин в однократной дозе 3.0 г имеет явные преимущества перед другими препаратами в том, что при приеме этой дозы в моче создается такая концентрация активного вещества, которая предотвращает мутацию микроорганизмов, что имеет большое значение для снижения риска селекции резистентных штаммов и развития антибиотикорезистентности. Важным положительным качеством является однократный прием, отсутствие необходимости длительного приема препарата, высокая эффективность в устранении симптомов, снижение риска влияния активного вещества на кишечную флору и развитие дисбиозов.

Лечение рецидивирующих ИНМП на протяжении многих лет остается ареной для научных дискуссий – консенсус до сих пор не найден.

Первая тема для обсуждения в этой области – выбор антибиотика.

Сейчас препаратами выбора, согласно Федеральным клиническим рекомендациям, считаются:

• Фосфомицина трометамол 3 г одна доза, через каждые 10 дней в течение 3-х месяцев, или
• Фуразидин по 100 мг 3 раза/сут. – 7 дней, или
• Нитрофурантоин по 50-100 мг 3-4 раза/сут. – 7 дней, или
• Нифурател по 400 мг до или сразу после коитуса (при посткоитальном цистите).

Рекомендации Европейской ассоциации урологов аналогичны [10]:

Противомикробные препараты можно назначать в течение более длительных периодов (от 3 до 6 мес.) или в качестве посткоитальной профилактики, поскольку обе схемы лечения снижают частоту ИНМП. Схемы лечения включают:

вне беременности

• нитрофурантоин 50 мг или 100 мг один раз в день,
• фосфомицин трометамол 3 г каждые десять дней,
• триметоприм 100 мг один раз в день.

во время беременности

• цефалексин 125 или 250 мг или
• цефаклор 250 мг один раз в день.

Посткоитальные схемы применения антимикробных препаратов следует рассматривать у беременных женщин с частыми ИМП в анамнезе до наступления беременности, чтобы снизить риск ИМП.

Вторая тема обсуждения – эффективность различных противорецидивных курсов терапии.

Ранее назначавшиеся различные схемы противорецидивного лечения длительностью от 6 месяцев до 5 лет в настоящее время считаются потерявшими актуальность, так как они способствуют развитию коллатерального эффекта – селекции полирезистентных микроорганизмов, устойчивых не только к тем антибиотикам, которые применялись у данного пациента, но и к антибиотикам, в спектр действия которых они не входят. Также считается, что длительные курсы антибиотиков в субингибирующих дозах способствуют образованию биопленок, появлению аллергических реакций и не гарантируют отсутствия рецидивов инфекции в течение 6 месяцев после прекращения такого курса [1].

Третья тема – возможность лечения РИНМП без применения антибактериальных препаратов. Это, пожалуй, самая острая тема для обсуждения в научной среде, как в Европейской ассоциации урологов (EAU), так и среди российских ученых. Несмотря на уже имеющиеся научные публикации с исследованиями по этой теме, их число недостаточно для масштабного пересмотра подходов к лечению РИНМП в пользу отказа от антибиотиков. Возможно, в будущем учеными будут проведены дополнительные исследования, которые поставят точку в этом вопросе – будет выделена категория пациенток для лечения без АБТ.

В настоящее время альтернативные методы рекомендуются в качестве дополнительных в лечении РИНМП. Среди них – иммунные препараты, фитопрепараты, пробиотики, инстилляции препаратами гиалуроновой кислоты, местная эстрогенотерапия, бактериофаготерапия и т.д.

Отдельное внимание заслуживают препараты, содержащие клюкву (проантоцианидины – ПАЦ), их сейчас довольно много на рынке, они достаточно эффективны в комплексном подходе к устранению симптомов рецидивирующей ИНМП. Все проантоцианидины относятся к биологически активным добавкам (БАД) и не внесены в реестр лекарственных средств. Их применение в качестве вспомогательного средства к основной терапии рекомендовано всеми научными урологическими сообществами. В России зарегистрирован БАД УРОНОРМ, сочетающий в своем составе экстракт плодов североамериканской клюквы Vaccinium macrocarpo и суточную дозу витамина С. Содержание ПАЦ в каждой таблетке УРОНОРМ составляет 36 мг – эта суточная доза проантоцинидинов фигурирует в рекомендациях Европейской урологической ассоциации (EUA) с упоминанием положительного опыта применения для профилактики инфекций мочевыводящих путей.

Лечение ИНМП у беременных

Асимптоматическая бактериурия у беременных, как и проявления других форм ИНМП, требует лечения. Микробный спектр при АСБ такой же, как при НИМП и ОНМП.

При первом визите беременной женщины к врачу необходимо выполнить посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам. Если он будет положительным – женщину надо лечить. Если будет отрицательным – то тут мнения ученых расходятся по поводу необходимости дальнейшего скрининга бакпосева мочи до конца беременности [11]. По поводу лечения беременных с АСБ мнение урологов единодушно – АСБ требует лечения, при котором должен быть использован самый короткий и эффективный курс.

Препаратами выбора являются:

• фосфомицина трометамол внутрь 3 г однократно или
• цефиксим внутрь 400 мг 1 р/сут. 7 дней.

* Учитывая, что уровень резистентности кишечной палочки к ампициллину, амоксициллину, триметоприм/сульфаметоксазолу в некоторых регионах России выше 30–50%, эти препараты не рекомендуются для эмпирической терапии острой неосложненной ИМП, в том числе у беременных.

В то же время, согласно последнему исследованию «ДАРМИС-2» (2018 г.), из пероральных препаратов наибольшей чувствительностью в отношении E. сoli при НИМП и ОИМП обладали фосфомицин (96,7% и 98,3%), нитрофурантоин (99,5% и 97%) [12].

В России представлен фосфомицин высокого качества – Уронормин-Ф в формах, позволяющих оказать помощь любому контингенту пациентов:

• пакетик 3 г №1 – для лечения ОИНМП, в т.ч. у беременных,
• пакетик 3 г №2 – оптимален при РИНМП,
• пакетик 2 г №1 – для лечения инфекций нижних мочевых путей у детей старше 5 лет.

Заключение

Отмечающийся в мире рост антибиотикорезистентности как никогда делает необходимым постоянное повышение знаний в области лечения инфекций нижних мочевых путей урологами, гинекологами, детскими урологами и педиатрами. Понимание принципов рациональной фармакотерапии описанных в данной статье состояний позволяет выразить надежду на грамотный выбор врачами подходов к лечению инфекций нижних мочевых путей у разных категорий пациентов.

Литература

1 Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации, 2020.
2 Зайцев А.В., Касян Г.Р., Спивак Л.Г. Урология. Российские клинические рекомендации, 2016, гл. 17. Цистит.
3 Шадеркина В.А. Современные проблемы терапии урологических инфекций в детском возрасте// Экспериментальная и клиническая урология. 2016, (2):126–132.
4 Синякова Л.А., Косова И.В.. Инфекции мочевых путей у беременных. Современные подходы к лечению// Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2008 (1): 6–12.
5 Bonkat, R.Bartoletti, F. Bruyere, T.Cai, S. Geerlings, B.Koves, S. Schubert, F.Wagenlehner. EAU Guidelines on Urological Infections. 2019, 52s.
6 Brenda M Kazemier, Fiona N Koningstein, Caroline Schneeberger, Alewijn Ott, Patrick M Bossuyt, Esteriek de Miranda, Tatjana E Vogelvang, Corine J M Verhoeven, Josje Langenveld, Mallory Woiski, Martijn A Oudijk, Jeanine E M van der Ven, Manita T W Vlegels, Petra N Kuiper, Nicolette Feiertag, Eva Pajkrt, Christianne J M de Groot, Ben W J Mol, Suzanne E Geerlings. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomized controlled trial. the lancet.com/infection Published online August 6, 2015.
7 Неймарк А.И., Раздорская М.В., Оберемок П.А. Лечение рецидивирующего цистита и профилактика его обострений у женщин// Экспериментальная и клиническая урология. 2019 (2): 92–97.
8 Генитоуринарный менопаузальный синдром – междисциплинарная проблема// Гинекология. 2018; 20(5):9–14.
9 Цистит бактериальный у взрослых: Клинические рекомендации. Российское общество урологов, 2019.
10 Европейская ассоциация урологов: Рекомендации по ведению пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. https://uroweb.org/guideline/urological-infections/#3
11 Lindsay E. Nicolle, Kalpana Gupta, Suzanne F. Bradley, Richard Colgan, Gregory P. DeMuri, Dimitri Drekonja, Linda O. Eckert, Suzanne E. Geerlings, B.la K.ves, Thomas M. Hooton, Manisha Juthani-Mehta, Shandra L. Knight, Sanjay Saint, Anthony J. Schaeffer, Barbara Trautner, Bjorn Wullt, Reed Siemieniuk. IDSA 2019 Clinical Practice Guideline for the Management of Asymptomatic Bacteriuria. Clinical Infectious Diseases 2019: 3/21/2019.
12 Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С. и исследовательская группа «ДАРМИС-2018». Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018»// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Т. 721, № 2, 2019, с.134–146.