Холинолитики при гиперактивном мочевом пузыре
Симптомокомплекс гиперактивного мочевого пузыря, проявляющийся ургентным мочеиспусканием в течение дня и ночи, а также нередко ургентным недержанием мочи, приводит к значительному снижению качества жизни и часто становится причиной обращения мужчин к урологу. Указанные симптомы могут быть вызваны как инфравезикальной обструкцией вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), так и специфическими возрастными изменениями.
Основным методом лечения таких больных является медикаментозная терапия антихолинергическими препаратами (М-холиноблокаторами, холинолитиками). Авторами было проведено исследование эффективности применения холинолитика – солифенацина сукцината (препарат Везикар) – в качестве монотерапии у больных ДГПЖ с симптомами накопления мочевого пузыря при отсутствии инфравезикальной обструкции.
Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – одно из наиболее распространенных заболеваний мужчин пожилого и старческого возраста. Так, в возрасте 50 лет у 40% мужчин диагностируется гистологическая форма ДГПЖ, нередко вызывающая увеличение размеров простаты; около 30% мужчин имеют симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП). К 80 годам уже у 90% мужчин есть нарушения функции накопления и опорожнения мочевого пузыря [1]. В течение длительного периода времени считалось, что причиной СНМП у мужчин пожилого возраста является увеличение размеров предстательной железы вследствие ее гиперплазии. Именно поэтому лечение у таких больных проводилось по поводу ДГПЖ, а не СНМП. Исследованиями последних лет установлен ряд других причин, помимо ДГПЖ, вызывающих нарушения функции накопления и опорожнения мочевого пузыря. К таким факторам, прежде всего, относят детрузорную гиперактивность, а также снижение сократительной активности детрузора, эндокринологические нарушения и сердечную недостаточность.
Под детрузорной гиперактивностью понимают выявленные при цистометрии непроизвольные сокращения детрузора амплитудой более 5 см водн. ст. Клинически она проявляется симптомами нарушения накопления мочи в мочевом пузыре в виде учащенного и ургентного мочеиспускания в течение дня и ночи, а также нередко ургентным недержанием мочи. По мнению большинства урологов, именно эти симптомы, характерные для так называемого симптомокомплекса гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), приводят к значительному снижению качества жизни мужчин и заставляют их обращаться за медицинской помощью к урологу. Считается, что детрузорная гиперактивность, вызывающая симптомы ГМП у пожилых мужчин, может являться как результатом инфравезикальной обструкции вследствие ДГПЖ, так и следствием специфических возрастных изменений в детрузоре [2, 3].
В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов препаратами выбора в лечении мужчин с СНМП являются альфа-блокаторы [4]. Эти медикаментозные средства уменьшают клинические симптомы на 25-30% в течение первых 4 недель лечения. К сожалению, альфа-блокаторы в большинстве случаев влияют не на показатели мочеиспускания, а на симптомы опорожнения мочевого пузыря. Это обстоятельство привело к необходимости поиска и разработки новых направлений для лечения мужчин с преобладающими в клинике симптомами ГМП. Основным методом лечения ГМП в настоящее время является медикаментозная терапия холинолитиками (М-холиноблокаторами).
Они блокируют М2- и М3-холинорецепторы, что приводит к снижению детрузорной гиперактивности в период накопления мочи и, соответственно, увеличению адаптационной способности мочевого пузыря. В течение длительного времени считалось опасным применение холинолитиков у больных ДГПЖ из-за риска развития острой задержки мочеиспускания. Однако к настоящему времени получены данные широкомасштабных рандомизированных исследований, свидетельствующие о том, что холинолитики не увеличивают риск развития указанного осложнения по сравнению с группой плацебо [5]. Эти исследования позволяют урологам использовать холинолитики у мужчин с ДГПЖ и преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей.
Материалы и методы
В исследование, проведенное на базе кафедры урологии РГМУ Росздрава, были включены 16 мужчин с ДГПЖ и преобладающими симптомами накопления нижних мочевыводящих путей, а также максимальной скоростью потока мочи не менее 10 мл/сек и объемом остаточной мочи не более 150 мл. Возраст больных колебался от 52 до 74 лет, длительность заболевания – от 9 мес. до 8 лет. Ранее 12 из 16 больных в разное время получали медикаментозное лечение СНМП. Так, 9 больных принимали альфа-блокаторы, 2 – ингибиторы 5-альфа-редуктазы, 8 – растительные препараты, чаще в сочетании с альфа-блокаторами. Несмотря на проводимое лечение, значимого улучшения клинических симптомов отмечено не было.
Больные были обследованы по стандартной схеме: оценка жалоб по шкале IPSS; анализ дневника мочеиспусканий в течение 72 ч; рутинные лабораторные тесты; определение простатспецифического антигена крови; ультразвуковое исследование мочевыводящих путей, включая трансректальное сканирование простаты с определением объема остаточной мочи. В соответствии с рекомендациями Международного общества по континенции (International Continence Society) производилось уродинамическое исследование, включавшее цистометрию наполнения и изучение показателя «давление/поток» с одновременной электромиографией наружного сфинктера уретры, и оценивались полученные результаты [6]. Для исключения неврологических заболеваний как возможной причины нейрогенной детрузорной гиперактивности все больные прошли детальное неврологическое обследование.
По результатам проведенного обследования оказалось, что у всех больных симптомы накопления преобладали над симптомами опорожнения мочевого пузыря. В частности, у всех больных отмечено более 8 мочеиспусканий в сутки и у 9 из 16 мужчин выявлено более 2 эпизодов ургентного недержания мочи в сутки. Комплексное уродинамическое исследование выявило у 13 из 16 больных непроизвольные сокращения детрузора. При этом у 12 больных отсутствовала инфравезикальная обструкция и у 4 больных получен неоднозначный результат. Объем предстательной железы колебался от 41,5 до 102 мл и в среднем равнялся 57,3 мл. Всем больным был назначен солифенацина сукцинат (Везикар) в дозе 5 мг в сутки. Результаты лечения оценивали через 12 недель. При этом в ходе лечения проводили мониторинг объема остаточной мочи с периодичностью 2 раза в неделю в течение первого месяца и в последующем ежемесячно.
Результаты
Через 12 недель лечения при приеме солифенацина в дозе 5 мг в сутки у 14 из 16 больных отмечено снижение частоты ургентных позывов и мочеиспусканий. У 4 из 9 больных исчезло ургентное недержание мочи. Средние значения балла IPSS снизились с 12,9 ± 1,2 (от 9 до 21) до 8,3 ± 1,6 (от 0 до 12), p 0,05. Такая же тенденция отмечена и в отношении объема предстательной железы. Оценивая побочные эффекты медикаментозной терапии холинолитиками, важно отметить, что только у 2 больных отмечалась сухость во рту, которая не имела выраженного характера, прекращения лечения не требовалось.
Обсуждение
ГМП является относительно распространенным клиническим синдромом, проявляющимся ургентным, учащенным мочеиспусканием, нередко в сочетании с ургентным недержанием мочи. По данным эпидемиологических исследований, в Европе и США частота встречаемости ГМП составляет около 17% [7]. Несмотря на доброкачественный характер заболевания, симптомы ГМП резко ухудшают качество жизни больных, оказывая негативное влияние на их эмоциональное и психологическое состояние, социальную и трудовую активность. Симптомы ГМП часто имеют место у пожилых мужчин с ДГПЖ.
Некоторые авторы считают, что ДГПЖ приводит к инфравезикальной обструкции, которая в последующем вызывает детрузорную гиперактивность, проявляющуюся симптомами ГМП. Это утверждение основывается на результатах ряда экспериментальных исследований. Было показано, что инфравезикальная обструкция вызывает ишемию детрузора, которая, в свою очередь, приводит к денервации мочевого пузыря в виде снижения плотности холинергических волокон в детрузоре. Этот процесс сопровождается повышением чувствительности к ацетилхолину в оставшихся нервных волокнах и структурными изменениями миоцитов детрузора с формированием тесных межклеточных контактов [2, 3]. Другие авторы придерживаются точки зрения, что вышеописанные структурные изменения детрузора – результат возрастных изменений, а именно следствие артериолосклероза. Следовательно, симптомы ГМП могут быть вызваны как инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ, так и специфическими возрастными изменениями. В одном из исследований, включавшем 2250 мужчин и женщин с симптомами ГМП, было показано, что возраст, а не пол имеет важное влияние на появление симптомов ГМП [8]. Также установлено, что с возрастом увеличивается частота ургентного недержания мочи. По данным шведского исследования, у пожилых людей в возрасте 75 лет и старше ургентное недержание мочи выявили у 35% мужчин [9].
Кроме этого, в одном из исследований по результатам измерения показателя «давление/поток» у больных ДГПЖ не было выявлено корреляции между выраженностью СНМП и такими объективными показателями, как максимальная скорость потока мочи, степень инфравезикальной обструкции и размер предстательной железы [10]. Известно также, что назначение альфа-блокаторов приводит к улучшению СНМП у мужчин с ДГПЖ, не оказывая существенного влияния на инфравезикальную обструкцию [4]. Таким образом, в настоящее время большинство авторов принципиально важным считают тот факт, что лечение СНМП у мужчин должно быть направлено на клинические проявления, а не на ДГПЖ. В полной мере это касается мужчин с ДГПЖ, у которых преобладает симптоматика ГМП.
Основным методом лечения
Больных ГМП является медикаментозная терапия антихолинергическими препаратами (М-холиноблокаторами, холинолитиками). Механизм действия антихолинергических средств заключается в блокаде постсинаптических мускариновых холинорецепторов детрузора. Это приводит к уменьшению или нивелированию действия ацетилхолина на детрузор во время фазы наполнения мочевого пузыря, что способствует снижению его гиперактивности. В последние годы на рынке лекарственных средств появился новый холинолитик солифенацина сукцинат (Везикар). Клинические исследования показывают, что солифенацин по своей эффективности не уступает другим холинолитикам и даже превосходит их, при этом солифенацин имеет хороший профиль безопасности. Установлено, что солифенацин по сравнению с другими препаратами этой группы в большей степени оказывает положительное влияние на ургентность мочеиспускания и ургентное недержание мочи. Важное достоинство препарата заключается в том, что для достижения максимального эффекта лечения (при сохранении параметров безопасности) нет необходимости титровать дозу. Таким образом, препарат удобен при применении как для больного, так и для врача. Он выпускается в двух дозировках, а именно 5 и 10 мг.
В течение длительного времени обсуждается вопрос о безопасности применения антихолинергических препаратов для лечения симптомов ГМП у мужчин с инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ. Ранее считалось, что снижение сократительной способности детрузора под действием этих препаратов у таких больных может привести к увеличению объема остаточной мочи и острой задержке мочеиспускания. Результаты ряда клинических исследований, в которых изучался данный вопрос, позволили оценить безопасность антихолинергических препаратов у больных ДГПЖ с инфравезикальной обструкцией и без нее. Оказалось, что при назначении антихолинергических препаратов мужчинам без инфравезикальной обструкции отмечается минимальное, статистически незначимое увеличение объема остаточной мочи по сравнению с группой плацебо. Такая же закономерность была выявлена и в отношении острой задержки мочеиспускания. В то же время у мужчин с инфравезикальной обструкцией назначение такого холинолитика, как толтеродин, на протяжении 12 недель лечения не приводит к увеличению риска развития острой задержки мочеиспускания, но значимо увеличивает объем остаточной мочи [5]. Таким образом, на настоящий момент по рекомендациям Европейской ассоциации урологов антихолинергические препараты рассматриваются как метод лечения мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ, у которых преобладают в клинической картине симптомы накопления мочевого пузыря. При назначении этих препаратов у мужчин с инфравезикальной обструкцией рекомендуется соблюдать осторожность [4].
Ранее мы сообщали о нашем опыте применения холинолитиков в сочетании с альфа-блокаторами у мужчин с ДГПЖ [11]. В этой статье мы представили опыт применения холинолитиков в качестве монотерапии у больных ДГПЖ с симптомами накопления мочевого пузыря. Принимая во внимание потенциальную способность холинолитиков вызывать нарушение функции опорожнения мочевого пузыря, мы включили в это пилотное исследование больных ДГПЖ с отсутствием инфравезикальной обструкции и преобладающими симптомами накопления мочевого пузыря. Полученные результаты показали статистически значимое улучшение СНМП по данным шкалы IPSS, хотя при ультразвуковом мониторинге мы не выявили какого-либо значимого увеличения объема остаточной мочи. Также необходимо отметить хорошую переносимость солифенацина и отсутствие необходимости титрования дозы препарата. Таким образом, в ходе исследования были получены хорошие результаты применения солифенацина у больных ДГПЖ с преобладающими симптомами накопления мочевого пузыря при отсутствии инфравезикальной обструкции. Необходимы дальнейшие исследования в этой области для определения четких показаний к назначению холинолитиков у мужчин с инфравезикальной обструкцией.
Источник
Статьи
Опубликовано в журнале:
Эффективная фармакотерапия в урологии, №2 апрель 2010 Е.Н. Голубцова, Е.И.Велиев
РМАПО, Москва
Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является широко распространенным заболеванием, одинаково поражающим мужчин и женщин, частота которого увеличивается с возрастом. Распространенность данной нозологии в США и Европе составляет в среднем от 12 до 17%. В возрасте 40-44 лет мужчины и женщины заболевают с частотой З и 9% соответственно. В популяции 75 лет и старше – 42 и 31% пациентов мужского и женского пола страдают симптомами ГАМП. По данным National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE), ГАМП страдают около 33 млн человек в США старше 18 лет, что значительно ухудшает качество их жизни, снижает работоспособность и социальную активность (1,2,3).
ГАМП – это синдром, включающий, по определению International Conitnence Society, наличие ургентных позывов к мочеиспусканию в сочетании с недержанием мочи или без него, обычно сопровождающийся увеличением количества дневных мочеиспусканий и ноктурией (4).
Этиология и патогенез ГАМП окончательно не изучены, однако ведущей причиной учащенного и ургентного мочеиспускания (основных составляющих симптомокомплекса ГАМП) у большинства больных является гиперактивность детрузора. Последнее проявляется в повышении числа его спонтанных сокращений, увеличении детрузорного давления в фазу накопления и, следовательно, уменьшении эффективной емкости мочевого пузыря.
Сокращения детрузора (как в норме, так и спонтанные) обусловлены воздействием ацетилхолина на мышечные волокна посредством постганглионарных М-холинорецепторов. Существует 5 основных типов М-холинорецепторов, расположенных в ЦНС, периферических ганглиях, секреторных железах, гладкой мускулатуре, легких. В детрузоре локализованы преимущественноМ2-иМЗ-холинорецепторы. Несмотря на преобладание М2-холинорецепторов (около 80%), за сокращения волокон детрузора ответственны главным образом МЗ-холинорецепторы (около20%). Роль М2-холинорецепторов остается до конца не изученной, однако в функциональном отношении они противостоят бета-адренорецепторам, посредством которых осуществляется расслабление детрузора (5).
Несмотря на высокую распространенность ГАМП и доступность терапевтических методик, проблема диагностики и лечения остается нерешенной. Многие пациенты воспринимают симптомы расстройства мочеиспускания как естественные возрастные изменения или полагают, что хирургическое вмешательство – единственно возможный метод лечения. Другие пытаются самостоятельно справиться с заболеванием, используя различные приспособления, чтобы скрыть подтекание мочи и другие симптомы ГАМП. Кроме того, многие врачи недостаточно осведомлены о последних достижениях в области фармакотерапии гиперактивности или считают, что доступные медикаменты неэффективны или сопряжены с тяжело переносимыми побочными эффектами (б).
Лечение пациентов с ГАМП является комплексным, ступенчатым и включает поведенческую терапию, фармакотерапию, инъекции нейротоксина ботулина типа А в детрузор, нейромодуляцию. Несколько рандомизированных контролируемых клинических исследований показали эффективность упражнений для тренировки мышц тазового дна в уменьшении симптомов ургентного и смешанного недержания мочи в группе пациенток до 75 лет (7). Низкочастотная электростимуляция мочевого пузыря посредством ректальных или вагинальных зондов оказывает ингибирующее влияние на сокращения детрузора, что в сочетании с поведенческой терапией также способствует улучшению клинической картины (8). Доказана эффективность интрадетрузорных инъекций нейротоксина ботулина типа А в уменьшении симптомов ГАМП и улучшении уродинамических показателей (9). В случае тяжелой нейрогенной гиперактивности детрузора у ограниченной группы пациентов возможно применение сакральной нейромодуляции (10). При неэффективности консервативного лечения показано применение хирургических методов, включая нейролизис и аугментационную цистопластику (11,12).
Исходя из патогенеза ГАМП, к терапии первой линии относится назначение антихолинергических препаратов. Крупномасштабные, мультицентровые, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования показали, что пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания (13,14).
Chappie С. и соавт. провели мета-анализ используемых в настоящее время М-холинолитиков и оценили эффективность, безопасность и переносимость отдельных препаратов, включая пероральные и трансдермальные формы. Значительное снижение ургентных позывов в течение суток отмечено у пациентов, получавших толтеродин 4 мг/ день, в сравнении с группой получавших плацебо. В отношении снижения числа эпизодов недержания мочи доказана клиническая значимость оксибутинина пероральной и трансдермальной форм, солифенацина 5 и 10 мг/день, толтеродина быстрого и медленного высвобождения. Уменьшение частоты мочеиспусканий и увеличение объема выделенной мочи происходило при назначении толтеродина быстрой и медленной форм высвобождения, солифенацина 5 и 10 мг/ день, трансдермальной формы оксибутинина (14).
При назначении антихолинергических препаратов следует учитывать, в какие сроки от начала лечения происходит улучшение клинической симптоматики. Многочисленные исследования показывают, что регулярный прием М-холиноблокаторов приводит к уменьшению симптомов гиперактивности в течение 1-2 недель лечения, а максимальный эффект достигается к 6-9 неделям. По данным Sussman D. и соавт., более половины пациентов отметили снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания на 50% и более уже после 5 дней применения толтеродина (15). У пациентов, получавших дарифенацин, улучшение клинической картины наблюдалось через 2 недели приема препарата (16). Следует отметить, что для достижения и поддержания максимального терапевтического эффекта терапия М-холинолитиками должна быть длительной, так как после отмены антихолинергических препаратов нередко развивается рецидив симптомов ГАМП.
Структура и химический состав лекарственного средства существенно влияют на его фармакокинетику, обусловливая таким образом различные клинические эффекты. Третичные амины подвергаются метаболизму с участием цитохрома Р450 и, обладая большей липофильностью, легче абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и проникают через гематоэнцефалический барьер, что может вызывать побочные эффекты, связанные с нарушениями в когнитивной сфере. Троспиум, являясь четвертичным гидрофильным амином, метаболизируется практически без участия цитохрома Р450. Около 80% этого препарата выводится в неизмененном виде с мочой, что объясняет его непосредственный эффект на уротелий мочевого пузыря (17). Период полувыведения (Т1/2) М-холиноблокаторов колеблется от 2 часов у оксибутинина и толтеродина быстрой формы высвобождения (18) до 45-68 часов у солифенацина (19). При этом фармакологически активный 5-гидроксиметильный метаболит толтеродина обладает Т1/2 продолжительностью 3-4 часа (20).
Большинство антимускариновых препаратов, оцененных в мета-анализе Chappie С. и соавт. (дарифенацин, пропиверин быстрого и медленного высвобождения, солифенацин, толтеродин быстрого и медленного высвобождения, троспиум), были хорошо переносимы пациентами. Наибольший риск прекращения лечения в связи с неудовлетворительной переносимостью имел оксибутинин быстрой формы высвобождения. Пациенты, получавшие данный препарат в дозе 8,8-15 мг в день, имели на 40% выше частоту отказа от лечения в сравнении с группой принимавших плацебо. При анализе профиля толерантности доказаны преимущества толтеродина обеих форм, оксибутинина медленного высвобождения. Остальные препараты, кроме оксибутинина быстрой формы высвобождения, имели приблизительно одинаковую переносимость (14).
Важным показателем антихолинергических препаратов является их селективность в отношении МЗ-холинорецепторов детрузора мочевого пузыря. Таким образом, М-холиноблокаторы можно разделить по сродству к МЗ-холинорецепторам на неселективные и МЗ-селективные. Характерной чертой неселективных препаратов является отсутствие специфичности в отношении мускариновых рецепторов третьего типа детрузора мочевого пузыря и, следовательно, воздействие на М-холинорецепторы других органов, что способствует развитию побочных эффектов. Главное отличие селективных препаратов заключается в их преимущественном взаимодействии с МЗ-холинорецепторами волокон детрузора, что обусловливает выраженный клинический эффект в уменьшении симптомов гиперактивности и низкую частоту побочных эффектов. Среди наиболее широко используемых в настоящее время антихолинергических препаратов троспиум и пропиверин обладают наименьшей селективностью. Оксибутинин и солифенацин имеют большее сродство к МЗ-холинорецепторам мочевого пузыря, чем к мускариновым рецепторам второго типа, дарифенацин является МЗ-селективным. Толтеродин демонстрирует приблизительно одинаковое сродство ко всем типам М-холинорецепторов, но при клинических испытаниях оказывал более избирательное действие по отношению к гладким мышцам мочевого пузыря, чем слюнным железам (21,22, 23).
Побочные эффекты М-холиноблокаторов определяются локализацией типов мускариновых рецепторов в различных органах, степенью сродства препаратов к ним и фармакокинетическими параметрами. Сухость во рту, запоры, головная боль и нарушения зрения – наиболее частые нежелательные эффекты М-холинолитиков. Исследование Nilvebrant и соавт. показало, что толтеродин обладает в 8 раз меньшим сродством к М-холинорецепторам слюнных желез, что обусловливает значительно более низкую частоту развития такого побочного эффекта, как сухость во рту (24). При приеме плацебо, толтеродина и оксибутинина возникновение сухости во рту отмечали 15%, 30% и 69% пациентов (25). Оксибутинин быстрого высвобождения чаще вызывает вышеуказанный побочный эффект в сравнении с его медленной и трансдермальной формами, толтерадином, троспиумом и пропиверином. Частота нарушения зрения выше при назначении со лифенацина в дозе 10 мг/день, чем толтеродина быстрого высвобождения 4 мг/день. Риск возникновения запоров был ниже в группе пациентов, получавших толтеродин и оксибутинин трансдермальной формы. Также при употреблении толтеродина быстрого высвобождения и оксибутинина пролонгированной формы в сравнении с другими М-холинолитиками значительно реже возникали диспепсические явления. В целом частота прекращения лечения, обусловленная развитием побочных эффектов, была выше в группе пациентов, получавших оксибутинин быстрого высвобождения (14). Среди редко встречающихся побочных эффектов антимускариновых препаратов следует отметить влияние на сердечно-сосудистую систему, проявляющееся тахикардией и удлинением интервала QT.
Присутствует некоторая озабоченность среди клиницистов относительно того, что антихолинергические препараты, подавляя сокращения волокон детрузора мочевого пузыря, могут таким образом вызывать острую задержку мочи у мужчин с симптомами гиперактивности и сопутствующей инфравезикальной обструкцией. Тем не менее 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка безопасности применения толтеродина медленной формы высвобождения у мужчин старше 40 лет с уродинамическими доказательствами гиперактивности детрузора и инфравезикальной обструкции, показало, что в группе пациентов, получающих данный препарат, отмечено значительное улучшение показателя максимальной цистометрической емкости. При этом увеличение объема остаточной мочи на 33 мл в сравнении с группой принимавших плацебо не рассматривалось как клинически значимое, риск развития острой задержки мочи был невелик и составил 3% в обеих группах (26).
Поскольку частота ГАМП увеличивается с возрастом, важно, чтобы фармакотерапия была безопасна для пожилых пациентов. Аффинность антихолинергических препаратов к М1-холинорецепторам, вероятно, является одним из ведущих факторов возникновения расстройств в когнитивной сфере, что следует принимать во внимание при назначении того или иного М-холинолитика. Селективность дарифенацина в отношении МЗ-холинорецепторов, низкая липофильность троспиума, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер, делают возможным их применение у больных пожилого возраста. Следует отметить, что липофильность толтеродина в 30 раз меньше, чем оксибутинина, поэтому он практически не проникает в ткани головного мозга.
Ряд клинических исследований продемонстрировал, что комбинация антимускариновых препаратов с α-блокаторами эффективна при лечении мужчин с симптомами ГАМП и инфравезикальной обструкцией (27,28). Kaplan S. и соавт. оценили эффективность и безопасность комбинированного применения толтеродина медленного высвобождения и α-блокатора тамсулозина у 879 мужчин, страдающих ГАМП и гиперплазией предстательной железы. После 12-недельного лечения улучшение клинической картины отмечено у 80% пациентов, получавших сочетанную терапию. В группах принимавших только толтеродин медленной формы высвобождения, тамсулозин или плацебо этот показатель составил 65%, 71% и 62% соответственно. Комбинированная терапия показала значительное уменьшение эпизодов недержания и ургентности, числа дневных мочеиспусканий и ноктурии, а также улучшение качества жизни пациентов. Частота острой задержки мочи, потребовавшая катетеризации, при проведении сочетанной терапии была низкой и не превышала 0,4% в сравнении с 0,5% у принимавших толтеродин и 0% у получавших тамсулозин или плацебо (29).
Поскольку частота ГАМП увеличивается с возрастом, важно, чтобы фармакотерапия была безопасна для пожилых пациентов. При назначении М-холиноблокаторов этой категории больных важно учитывать возможность проникновения препаратов через гемато-энцефалический барьер, влияние на функцию печени и почек, взаимодействие с другими лекарственными средствами (30). В тканях головного мозга представлены все 5 типов М-холинорецепторов. Из них наиболее многочисленны мускариновые рецепторы первого типа, локализующиеся в области гиппокампа и коры, которые играют важную роль в процессах памяти и мышления. Таким образом, аффинность антихолинергических препаратов к М1-холинорецепторам, вероятно, является одним из ведущих факторов возникновения расстройств в когнитивной сфере, что следует принимать во внимание при назначении того или иного М-холинолитика (31). Селективность дарифенацина в отношении МЗ-холинорецепторов, низкая липофильность троспиума, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер, делают возможным их применение у больных пожилого возраста (32). Следует отметить, что липофильность толтеродина в 30 раз меньше, чем оксибутинина, поэтому он практически не проникает в ткани головного мозга (33,34).
По данным Sand Р. и соавт., которые оценили безопасность и переносимость применения толтеродина медленной формы высвобождения в группах пациенток 64 лет и младше, 65-74 лет, 75 лет и старше, после 12-недельного курса лечения существенной разницы в возникновении побочных эффектов в исследованных возрастных категориях не отмечено (35).
Среди используемых антихолинергических препаратов при лечении детей с симптомами гиперактивности детрузора наиболее изученными являются толтеродин и оксибутинин. Учитывая, что в настоящее время недостаточно данных о возможности применения новых антимускариновых препаратов у детей, необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.
Проблема лечения пациентов, страдающих ГАМП, усугубляется низкой комплаентностью. В отношении ГАМП частота прекращения лечения в течение первого года составляет, по данным разных авторов, от 80% до 90%. Менее половины пациентов (32-44%) продолжает прием препаратов больше 30 дней. Среди причин прекращения приема препаратов пациенты указывают низкую эффективность лекарств, необходимость их долговременного употребления, побочные эффекты. В одном из исследований частота прекращения приема препаратов, обусловленная побочными эффектами, составила 7%, б% и 21% в группе получавших плацебо, толтеродин и оксибутинин, соответственно.
Проблема лечения пациентов, страдающих ГАМП, усугубляется низкой комплаентностью, определяемой как среднее число дней между началом терапии и ее прекращением (36). Следует отметить, что высокая частота прекращения лечения является дополнительным барьером в достижении оптимальных исходов при всех хронических состояниях, требующих долгосрочной последовательной терапии. В отношении ГАМП частота прекращения лечения в течение первого года составляет, по данным разных авторов, от 80% до 90%. Менее половины пациентов (32-44%) продолжает прием препаратов больше 30 дней (37, 38). Тогда как среди лиц, страдающих гипертонической болезнью, около 57% продолжают лечение больше года после назначения антигипертензивной терапии (39). Среди причин прекращения приема препаратов пациенты указывают низкую эффективность лекарств, необходимость их долговременного употребления, побочные эффекты. В одном из исследований частота прекращения приема препаратов, обусловленная побочными эффектами, составила 7%, 6% и 21% в группе получавших плацебо, толтеродин и оксибутинин соответственно. В отношении необходимости снижения дозы вследствие неудовлетворительной переносимости этот показатель составил 4%, 7% и 23% пациентов, принимающих плацебо, толтеродин и оксибутинин (25). По данным различных исследований, стоимость медикаментов не является ведущей причиной для прекращения терапии ГАМП (37).
ВЫВОДЫ
Фармакотерапия в лечении пациентов с ГАМП основана на понимании механизмов, вовлеченных в процесс мочеиспускания. В настоящее время М-холиноблокаторы являются препаратами выбора для лечения больных, страдающих симптомами гиперактивности мочевого пузыря. Антихолинергические препараты подтвердили свою эффективность, доказанную многочисленными клиническими исследованиями. Однако отсутствие специфичности в отношении М-холинорецепторов мочевого пузыря, что обусловливает наличие побочных эффектов, остается наибольшим недостатком этой группы. Увеличение уроселективности в будущем может снизить частоту нежелательных эффектов в следующем поколении этого класса лекарственных средств. Кроме М-холинолитиков, обсуждаются возможности применения агонистов альфаЗ-адренорецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, антагонистов рецепторов нейрокинина-1, опиоидов (40). По мере того как знания в этой области расширяются, необходима разработка новых высокоселективных препаратов, что позволит оптимизировать терапию ГАМП и улучшить качество жизни пациентов.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник