Холиноблокаторы для мочевого пузыря

По мнению большинства авторов, симптомы ГМП у мужчин в возрасте старше 50 лет могут быть следствием детрузорной гиперактивности как по причине инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГП, так и в результате возрастных изменений в детрузоре [4–6].
a–блокаторы нередко являются первым способом лечения больных с клинической формой ДГП. Хорошо известно, что они улучшают симптомы опорожнения и в меньшей мере влияют на симптомы накопления нижних мочевых путей. У больных ГМП без ДГП основным методом лечения является медикаментозная терапия холинолитиками (М–холиноблокаторами), которые увеличивают адаптационную способность детрузора и улучшают симптомы детрузорной гиперактивности. В течение длительного времени считали опасным применение холинолитиков у больных ДГП из–за вероятности развития острой и хронической задержки мочи. Однако в последнее время получены данные, свидетельствующие, что комбинированное применение a–блокаторов и холинолитиков не увеличивает риск развития указанных осложнений у больных ДГП по сравнению с больными, не получавшими лечения холинолитиками [7,8].
Целью нашей работы явилась оценка результатов применения a–блокатора тамсулозина и холинолитика оксибутинина у больных ДГП и ГМП.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 68 больных ДГП и ГМП в возрасте от 52 до 77 лет (средний возраст 67,6 лет). Все больные подписали информированное согласие, в котором подробно описывались процедуры обследования и возможные осложнения предполагаемого лечения.
Методы обследования больных включали: шкалу I–PSS, определение простатспецифического антигена крови, ультразвуковое исследование мочевых путей, включая трансректальное сканирование предстательной железы, определение объема остаточной мочи и комплексное уродинамическое исследование. Уродинамическое исследование и оценку полученных результатов проводили на основании рекомендаций Международного общества по удержанию мочи [9].
Для исключения неврологических заболеваний как возможной причины нейрогенной детрузорной гиперактивности больным проводили детальное неврологическое обследование, нередко с выполнением компьютерной или магниторезонансной томографии головного мозга и позвоночника, а также определением соматосенсорных вызванных потенциалов с тибиального нерва.
На основании данных проведенного обследования больные были разделены на 4 группы (табл. 1):
• первую группу составили 17 мужчин ДГП и ГМП, у которых имела место ИВО с отсутствием остаточной мочи (не более 50 мл);
• вторую группу составили 11 больных ДГП и ГМП с ИВО и наличием остаточной мочи. Средний объем остаточной мочи равнялся 126 мл (от 96 до 180);
• 36 больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО без остаточной мочи (не более 50 мл) составили третью группу;
• четвертую группу составили 4 больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО и средним объемом остаточной мочи 103 мл (от 80 до 198).
Важно отметить, что по результатам опроса на основании шкалы I–PSS у всех больных имело место преобладание симптомов накопления над симптомами опорожнения нижних мочевых путей.
Все больные получали тамсулозин в дозе 0,4 мг в сутки и через одну неделю им дополнительно назначали оксибутинин (Дриптан) в дозе 10 мг в сутки (5 мг 2 раза в сутки). При этом больным проводили мониторинг объема остаточной мочи с интервалом в 3 дня. Результаты лечения оценивали через 12 недель лечения.
Результаты
Результаты лечения пациентов представлены в таблице 2.
У 17 больных первой группы через 12 нед. лечения средний балл I–PSS снизился с 15,9±3,4 до 10,7±2,9 (р<0,05), а максимальная скорость потока мочи увеличилась с 9,2±1,9 до 13,5±2,6 мл/с (р<0,05). У одного больного отмечено головокружение и у 2 больных имела место сухость во рту. Данные побочные эффекты не имели выраженного характера и не потребовали отмены или изменения лечения.
Из 11 больных второй группы у 3 (у 1 больного через 2 недели и у 2 на пятой неделе лечения) отмечено увеличение остаточной мочи. Также у этих больных наблюдали ухудшение симптомов опорожнения нижних мочевых путей и показателей урофлоуметрии. В связи с этим лечение холинолитиком было прекращено и после отмены произошло улучшение симптомов и параметров уродинамики, а также снижение объема остаточной мочи. У оставшихся 8 больных этой группы через 12 нед. лечения средний балл I–PSS снизился с 17,2±3,2 до 13,9±2,2 (р>0,05), максимальная скорость потока мочи увеличилась с 12,5±3,1 до 14,7±3,9 (р>0,05). Средние значения объема остаточной мочи у этих больных не претерпели существенных изменений и составили 112 мл (от 96 до 152) до лечения и 123 мл (от 88 до 170) после 12 недель лечения. 1 больной отметил умеренную сухость во рту.
Из 36 больных третьей группы двое выбыли из исследования ввиду выраженной сухости во рту. Дизайн исследования не подразумевал уменьшения дозы оксибутинина, поэтому лечение у них было прекращено. У оставшихся 34 больных третьей группы через 12 нед. лечения средний балл I–PSS снизился с 19,4±4,1 до 12,3±3,7 (р<0,05), а максимальная скорость потока мочи увеличилась с 12,1±3,1 до 18,4±3,6 (р<0,05) мл/с. Кроме указанных выше 2 больных, сухость во рту была отмечена еще у трех, но она носила невыраженный характер и отмены лечения не требовала. Также 2 больных отметили незначительную головную боль и еще двое – тошноту.
У всех больных четвертой группы в течение первых 10 дней лечения было отмечено увеличение остаточной мочи, что явилось показанием к отмене холинолитика. Так, до лечения среднее значение объема остаточной мочи составило 103 мл (от 80 до 198), а через 10 дней – 157 мл (от 144 до 253). Ввиду маленького размера группы определение статистической значимости разницы возможным не представлялось.
Обсуждение
ИВО вследствие ДГП – одна из причин развития симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Считают, что ИВО вызывает ишемию детрузора и приводит к денервации мочевого пузыря, которая проявляется снижением плотности холинергических нервных волокон. Этот процесс сопровождается повышением чувствительности к ацетилхолину в оставшихся нервных волокнах детрузора и структурными изменениями миоцитов с формированием тесных контактов между ними. Денервация мочевого пузыря может быть также вызвана ишемией вследствие артериолосклероза сосудов детрузора, что встречается у людей пожилого возраста [5,6]. Указанные процессы лежат в основе развития идиопатической детрузорной гиперактивности, приводящей к симптомам ургентного и учащенного мочеиспускания. Таким образом, симптомы ГМП у мужчин пожилого возраста, с одной стороны, могут быть вызваны ИВО по причине ДГП, а с другой – могут быть следствием возрастных изменений в детрузоре. Возможно, последнее обстоятельство объясняет тот факт, что у больных ДГП выраженность симптомов нижних мочевых путей не коррелирует с такими объективными показателями, как максимальная скорость потока мочи и степень ИВО, по данным исследования «давление/поток», а также размером простаты [4]. Иными словами, симптомы нижних мочевых путей у мужчин с ДГП могут быть вызваны детрузорной гиперактивностью или нарушением сократительной активности детрузора.
К настоящему моменту принято считать, что лечение симптомов ГМП у мужчин с ДГП не всегда должно быть направлено на устранение ИВО оперативным методом. В последние годы отмечен интерес к комбинированному лечению a1–адреноблокаторами и холинолитиками симптомов нижних мочевых путей у мужчин с клинической формой ДГП. В то же время существует опасение, что, блокируя М–холинорецепторы детрузора и таким образом увеличивая накопительную способность мочевого пузыря, эти препараты теоретически могут привести к нарушению опорожнения мочевого пузыря или даже послужить причиной острой задержки мочеиспускания. Однако клинические исследования не подтверждают эту точку зрения. В частности, Athanasopoulos A.C. и соавт. [7] были одни из первых, кто использовал комбинированную терапию a–блокаторами и холинолитиками в лечении больных с уродинамически доказанной ИВО вследствие ДГП и детрузорной гиперактивностью. Вначале 50 больным назначали тамсулозин в течение одной недели, а затем 25 больных продолжали лечение только тамсулозином, а другим 25 больным дополнительно назначали холинолитик толтеродин. Через 3 мес. лечения в обеих группах отмечено практически одинаковое улучшение максимальной скорости потока мочи. В то же время у больных, получавших комбинированную терапию, отмечено значимое снижение детрузорного давления в момент максимальной скорости потока мочи и увеличение объема жидкости, вызывающей первое непроизвольное сокращение детрузора. Примечательно, что больные этой группы имели значимое улучшение качества жизни.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии a–блокаторами и холинолитиками у больных с клинической формой ДГП и ИВО подтверждена в исследованиях Lee K.S. и соавт. и Suzuki Y. и соавт. [10,11]. Abrams P. и соавт. представили данные рандомизированного плацебо–контролируемого исследования применения толтеродина (монотерапия) у 222 мужчин с уродинамически подтвержденной ИВО и детрузорной гиперактивностью [8]. Лечение толтеродином (2 мг в сутки) в течение 12 нед. не вызвало существенных изменений максимальной скорости потока мочи и детрузорного давления при указанном показателе. В то же время отмечено значимое по сравнению с группой плацебо увеличение объема жидкости, вызывающей первое непроизвольное сокращение детрузора и увеличение цистометрической емкости мочевого пузыря. У 1 больного в группе плацебо развилась острая задержка мочи. Авторы пришли к заключению, что холинолитик не оказывает нежелательного влияния на функцию мочевого пузыря у мужчин с ИВО и детрузорной гиперактивностью и может применяться в лечении таких больных, не приводя к увеличению риска развития острой задержки мочеиспускания.
Представленные работы демонстрируют, что в настоящее время урологи имеют достаточно оснований для назначения холинолитиков у мужчин с ИВО вследствие ДГП и симптомами ГМП как в качестве монотерапии, так и в комбинации с a–блокаторами.
В своей работе в лечении мужчин с ДГП и ГМП мы использовали комбинацию селективного a–адреноблокатора тамсулозина и препарата со смешанным механизмом действия на детрузор (холинолитическим и прямым спазмолитическим) – оксибутинина. Важно отметить, что мы применяли средние дозы оксибутинина (10 мг в сутки), что позволяет пациентам достаточно хорошо переносить лечение при высокой эффективности. В нашем исследовании побочные эффекты, связанные с блокадой М–холинорецепторов (сухость во рту), были отмечены у 8 больных (12%). Выраженный характер этот побочный эффект носил в 3% случаев, что привело к отказу от лечения. Другие отмеченные побочные эффекты, такие как тошнота, головная боль и головокружение, могли быть вызваны также приемом a–блокатора.
Основной задачей нашего исследования была оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии холинолитиком и a–блокатором в разных группах мужчин с ДГП и ГМП в зависимости от наличия или отсутствия ИВО и остаточной мочи. По данным уродинамического исследования, у всех больных отмечались непроизвольные сокращения детрузора. Таким образом, можно считать доказанным, что причиной клинических проявлений ГМП у исследуемых больных явилась детрузорная гиперактивность. Полученные данные нашли подтверждение в результатах обследования больных на основании анкеты I–PSS: у всех больных отмечалось преобладание ирритативных симптомов над обструктивными.
Хорошие результаты лечения получены у больных ДГП и ГМП без ИВО и остаточной мочи (не более 50 мл) (группа 3). Это касалось как улучшения симптомов нижних мочевых путей, так и максимальной скорости потока мочи. Так, средний балл I–PSS снизился на 37%, а максимальная скорость потока мочи увеличилась на 35%. Анализируя результаты обследования и лечения, можно предположить, что у больных этой группы ДГП не являлась причиной симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания, и, соответственно, подходы к лечению таких больных должны основываться на общих принципах лечения больных ГМП.
У больных ДГП и ГМП с ИВО без остаточной мочи (менее 50 мл) (группа 1) также получены хорошие результаты лечения. Средний балл I–PSS снизился на 33%, а максимальная скорость потока мочи увеличилась на 32%. У аналогичных больных с наличием остаточной мочи (группа 2) результаты лечения оказались хуже, поскольку у трех больных этой группы имело место увеличение объема остаточной мочи, потребовавшее отмены холинолитика. У оставшихся больных средний балл I–PSS снизился на 20%, а максимальная скорость потока мочи увеличилась на 15%. Поэтому, как и другие авторы, мы считаем, что больным ДГП и ГМП с ИВО и наличием большого объема остаточной мочи необходимо оперативное лечение для устранения ИВО. В случае сохранения симптомов ГМП после оперативного лечения им показана терапия холинолитиками.
Анализируя полученные результаты, можно высказать предположение, что безопасность холинолитиков в отношении развития острой и хронической задержки мочи в меньшей степени зависит от ИВО, а во многом определяется сократительной активностью детрузора. Иными словами, в тех случаях, когда сократительная активность детрузора сохранена и, соответственно, отсутствует остаточная моча, назначение холинолитиков не приводит к нарушению опорожнения мочевого пузыря. И напротив, при нарушении сократительной активности детрузора холинолитики могут вызывать хроническую или даже острую задержку мочи. Данное утверждение подтверждают результаты применения холинолитиков у больных ДГП и ГМП с отсутствием ИВО и наличием остаточной мочи (группа 4). Такие больные редко встречаются в клинической практике. Тем не менее, феномен снижения сократительной активности детрузора на фоне его детрузорной гиперактивности хорошо известен и описан в литературе [12]. У всех больных четвертой группы отмечено увеличение объема остаточной мочи при назначении оксибутинина, несмотря на сопутствующую терапию тамсулозином. Это потребовало отмены холинолитика.
К сожалению, у мужчин с ДГП для определения или исключения ИВО и определения сократительной активности детрузора необходимо выполнение инвазивного исследования «давление/поток». Это обстоятельство может останавливать перед назначением холинолитиков у мужчин с ДГП и ГМП. Возможным вариантом решения этой проблемы может являться выполнение урофлоуметрии. Известно, что при значениях максимальной скорости потока мочи, превышающей или равной 15 мл/с, в большинстве случаев ИВО отсутствует и не определяется при исследовании «давление/поток». Следовательно, этот показатель с успехом может быть использован при решении вопроса о назначении холинолитиков у больных ДГП и ГМП.
Заключение
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о целесообразности и безопасности комбинированного применения тамсулозина и оксибутинина у больных ДГП и ГМП с отсутствием остаточной мочи (в нашем исследовании это означало ее объем не более 50 мл). В остальных случаях вопрос о таком виде лечения должен решаться индивидуально, с учетом значений максимальной скорости потока мочи и объема остаточной мочи, а при необходимости – показателей исследования «давление/поток».
Наш первый опыт позволяет также высказать предположение о возможности применения холинолитиков в качестве монотерапии у больных ДГП без остаточной мочи. Однако для точного ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие клинические исследования с большим числом больных. Считаем обязательным мониторинг количества остаточной мочи во всех случаях назначения холинолитиков у мужчин с ДГП и ГМП.