Гомеопатические препараты при гиперактивном мочевом пузыре
Стенограмма лекции
XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 24:23
00:00
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
– Мы приступаем к следующей секции. Из гепатологии мы переходим в урологию. Профессор Школьников Максим Евгеньевич: «Гиперактивный мочевой пузырь. Медикаментозная терапия».
Максим Евгеньевич Школьников, профессор:
– Добрый день, уважаемые коллеги! Сегодня еще раз вернемся к распространенной теме гиперактивного мочевого пузыря.
Вы видите на этом слайде: согласно эпидемиологическим исследованиям, гиперактивный мочевой пузырь встречается от 10% до 15% населения земного шара. С возрастом его частота увеличивается.
Сама проблема гиперактивного мочевого пузыря возникает и нарушает функцию нижних мочевых путей, а именно фазу накопления мочи. Все симптомы, которые возникают в этой ситуации, имеют место, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Очень важно, чтобы в этот момент в пузыре сохранялось низкое давление, чтобы он мог накопить достаточное количество мочи. Когда этого не происходит, может возникнуть это состояние.
Согласно современной терминологии, ведущим симптомом гиперактивного мочевого пузыря является ургентность. Она заключается в ощущении внезапного труднопреодолимого позыва на мочеиспускание, который трудно сдержать. Часто этот симптом также сопровождается учащенным мочеиспусканием, а также недержанием мочи.
Считают, что в основе гиперактивного мочевого пузыря лежит детрузорная гиперактивность. Это, в свою очередь, уже уродинамическое понятие. Оно заключается в непроизвольном сокращении детрузора во время фазы накопления мочи.
Основной механизм сокращения гладких мышц детрузора связывают с наличием мускариновых рецепторов, активация которых приводит к сокращению гладких миоцитов. Основную сократительную функцию выполняют М3 рецепторы, которые приводят к сокращению, но также определенную роль играют и М2 рецепторы. Они блокируют механизм расслабления гладких миоцитов, активированный ?3 адренорецепторами.
02:39
Сегодня говорят об участии других структур стенки мочевого пузыря, которые также могут приводить к возникновению тех или иных симптомов гиперактивного мочевого пузыря.
Уротелий. Видите на этом слайде: он содержит огромное количество различных рецепторов, которые реагируют на химические и физические раздражители. Также он может выделять ряд нейромедиаторов (ацетилхолин, оксид азота, АТФ), что влияет и модулирует активность гладких миоцитов детрузора, а также может приводить к активации периферических нервных волокон. Они, в свою очередь, могут приводить к возникновению того самого симптома ургентности.
Кроме этого, определенную роль отводят интерстициальным клеткам, расположенным в субуротелиальном пространстве. Они обладают определенными электрическими свойствами и содержат ряд рецепторов, активация которых может приводить к генерации электрического сигнала, его усилению и передаче на сенсорные волокна, что воспринимается центральной нервной системой как желание помочиться.
На этом слайде суммировано огромное количество лекарственных препаратов. Это данные Международной консультации по недержанию мочи. Они основаны на принципах доказательной медицины. Вы видите, что единственными препаратами, которые четко, с доказанной эффективностью в отношении симптомов мочевого пузыря, являются (единственный класс) – антимускариновые препараты.
Есть еще такие препараты, как «Оксибутинин» и «Пропиверин», обладающие смешанным действием. Их антимускариновый эффект сочетается с прямым спазмолитическим эффектом.
Еще один препарат с I А уровнем доказанности. Это «Десмопрессин», который относится к аналогам вазопрессина.
Все остальные группы препаратов, а именно – ?-блокаторы, ?-адреноагонисты, НПВС – пока еще не обзавелись достаточной доказательной базой, чтобы мы могли четко и смело их рекомендовать для лечения больных с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.
05:17
Итак, на сегодняшний день в аптеках России мы можем приобрести следующие антимускариновые препараты.
Оксибутинин. Наверняка всем специалистам, которые занимаются проблемой гиперактивного мочевого пузыря, известный препарат. Он существует на рынке приблизительно с 1960-х годов прошлого века. Очень старый препарат. Используется в качестве средства сравнения для новых разработок. Но, забегая вперед, скажу, что это наиболее токсичный из всех существующих на рынке препаратов на сегодняшний день.
Троспия хлорид. Тоже достаточно старый препарат, но зарекомендовавший себя как высокоэффективный. Забегая вперед, скажу, что у него есть довольно много необычных, уникальных особенностей, которые позволяют выделить его среди всей группы антимускариновых средств.
Толтеродин. На сегодняшний день на российском рынке существует исключительно в виде дженерика.
Солифенацин. Новый препарат (относительно новый). Он тоже хорошо себя зарекомендовал. Мы ожидаем новых данных, касающихся эффективности этого препарата у разных пациентов, больных.
Несмотря на то, что М3 рецепторы являются основными в механизме сокращения мочевого пузыря, они находятся в меньшинстве по сравнению с М2 рецепторами в стенке детрузора. Приблизительно это составляет 2:3. Имеются данные, что такие состояния как сахарный диабет, неврологические заболевания, инфраренальная обструкция, а также возрастные изменения способствуют тому, что М2 рецепторы еще больше увеличиваются по сравнению с М3 рецепторами.
Что должен представлять из себя идеальный антимускариновый препарат? Во-первых, он должен обладать максимальной тропностью к М2 и М3 рецепторам. Должен обладать максимальной уроселективностью, то есть оказывать свой эффект исключительно на нижние мочевые пути, потому что всем известно: мускариновые рецепторы также располагаются и в других гладкомышечных органах, а также слюнных железах и головном мозге. Воздействие на них может вызывать ряд практически неприемлемых побочных эффектов.
Препарат должен не влиять на другие медикаментозные средства, дабы не изменять их фармакокинетику и фармакодинамику.
Наконец, препарат должен просто применяться. В идеальном случае – один раз в день, чтобы, как говорится, выпил и забыл.
08:35
Среди представленных на рынке препаратов относительно их тропности к мускариновым рецепторам, вы видите, что троспия хлорид (или спазмекс) обладает максимальной тропностью ко всем типам мускариновых рецепторов.
Если говорить непосредственно об М3 и М2 рецепторах, то все препараты можно разделить на три основные группы. Это равносильные препараты: с одинаковой тропностью к М2 и М3. Относительно селективные М3 препараты. Суперселективные М3 препараты.
Троспия хлорид, толтеродин относятся к относительно равносильным препаратам. Вы видите, что равносильная тропность – это когда их соотношение является единицей. У троспия хлорида она 1,3, у толтеродина 3,2.
Солифенацин, оксибутинин – это относительно селективные препараты.
Наконец, дарифенацин, который пока еще отсутствует на рынке (проходит фазу исследований), относится к суперселективным М3 рецепторам.
На сегодняшний день до сих не утихли споры о том, является ли М3 селективность преимуществом или наоборот недостатком, потому как прямых сравнительных исследований, к сожалению, пока не существует.
Следующий момент, по которому можно сравнивать антимускариновые препараты. Их химическая структура. Вы видите, что большинство их них, а можно сказать практически все за исключением троспия хлорида, являются производными амина и имеют три связи азота. В отличие от троспия хлорида, который имеет четыре связи и заряженный атом азота.
Такие физико-химические свойства препарата позволяют троспию хлориду, в отличие от других средств, практически не проникать в ЦНС. Более того, есть данные, что в барьерных клетках существует специальный гликопротеин. Это молекула, которая активно выводит троспия хлорид из ЦНС.
10:58.
Взгляните. На этом слайде показано: физико-химические свойства троспия хлорида приводят к тому, что он обладает крайне высокой гидрофильностью и низкой липофильностью. Соответственно, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Если препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, он обладает значительно лучшим профилем побочных эффектов. Особенно связанных с действием на ЦНС. Особенно это важно у детей, а также у пожилых пациентов, у которых имеется ряд сопутствующих заболеваний, отражающихся на функции головного мозга. К примеру, энцефалопатии, инсульты. Такие больные могут принимать большой ряд других препаратов, которые уже влияют на ЦНС.
Низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер является определенным преимуществом троспия хлорида по сравнению с другими средствами.
Каким еще образом можно сравнить имеющиеся антимускариновые средства?
Вы видите на этой таблице, что троспия хлорид в отличие от оксибутинина, толтеродина, солифенацина практически не метаболизируется в печени. Он не имеет метаболитов с антихолинергическим эффектом, с которым, как правило, связывают большинство побочных эффектов. За счет этого он, естественно, не влияет никак на фармакокинетику других препаратов, которые пациенты могут принимать параллельно с антимускариновыми средствами.
Еще один интересный момент. Троспия хлорид, в отличие от других препаратов, в практически неизмененной форме выделяется почками с мочой. Это позволяет ему оказывать определенный местный эффект, что очень важно.
Считается, что ацетилхолин выделяется не только из нервных волокон, но также он выделяется и из уротелия в ответ на его растяжение. Он активирует мускариновые рецепторы, расположенные в уротелиальных клетках. Те выделяют аденозин-3 фосфорную кислоту. Она активирует адренергические рецепторы на сенсорных волокнах и вызывает ощущение ургентности.
Находясь в моче, троспия хлорид способен блокировать мускариновые рецепторы уротелия, нарушая таким образом один из компонентов, одно из звеньев патогенеза гиперактивного мочевого пузыря (по сравнению с другими средствами, которые не проникают в мочу, а действуют, находясь исключительно в сыворотке крови).
14:00
Известна высокая эффективность этих препаратов. В среднем, считается, что у 77% пациентов антимускариновые средства уменьшают имеющиеся симптомы. Я не буду повторять, приводить сравнительные таблицы. Покажу лишь данные 2009-го и 2010-го годов. Это данные исследования троспия хлорида, на которых хорошо видно, как использование препарата меняет структуру ургентности.
Если вначале лечения преобладает средняя и сильная ургентность, то в результате применения препарата больные отмечают либо легкую ургентность, либо она вообще исчезает.
На этом слайде представлены данные нашей кафедры. Мы использовали препарат у пациентов с различными видами гиперактивного мочевого пузыря. Это идиопатический активный мочевой пузырь и его сочетание с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Также, вы знаете, есть гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности. Это очень сложная категория больных с непонятным механизмом возникновения симптомов. Также у больных с нейрогенной детрузорной гиперктивностью в результате заболеваний позвоночника и болезни Паркинсона.
Препарат хорошо себя показал в виде уменьшения числа количества мочеиспусканий в сутки, увеличения объема мочеиспускания, что подтверждено уродинамическими данными в виде увеличения цистометрической емкости.
Тем не менее, я повторю, что во всех группах результаты оказались достоверными, за исключением гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Это, по-видимому, обусловлено тем, что симптомы связаны не с мускариновыми механизмами, а с какими-то иными: пуринергическими либо адренергическими.
Что очень важно?
Эффект троспия хлорида, по нашим данным, может сохраняться достаточно длительное время. На этом слайде показано, что в течение 2 лет те пациенты, которые остались под нашим наблюдением (17 пациентов из 47), сохранили хороший эффект в виде уменьшения числа мочеиспусканий и ургентных позывов. Он не только не уступал исходным данным, полученным через три месяца, но даже в ряде случаев его превосходил.
16:45
Еще одни любопытные данные. На сегодня троспия хлорид существует в аптеках в дозе 5 и 15 мг. В Европе он еще существует в дозе 30 мг. Наконец, с лета этого года она будет продаваться в наших аптеках. Пациенты смогут приобретать троспий в дозе 30 мг в одной таблетке.
Если вы взглянете на эти диаграммы, они отражают исследование-опрос более 3000 докторов. Это врачи общей практики, урологи и гинекологи (к сожалению, гинекологи не поместились на этом слайде). Вы видите, что большинство докторов общей практики предпочитают изначальную дозу 30 мг в сутки, тогда как специалисты-урологи уже более смелы в своем выборе и используют (четверть урологов использует) дозу 45 мг в сутки.
Чем хорош препарат? Препарат очень легко титруется. Его дозу можно как уменьшать, так и увеличивать в зависимости от желаемого эффекта и выраженности побочных проявлений. Если врачи общей практики использовали максимальную дозировку в основном 60 мг в сутки, то урологи абсолютно безболезненно увеличивают эту дозировку до 90 мг в сутки.
Есть научные исследования, которые подтверждают полную безопасность препарата в такой высокой дозировке.
Как правило, врачи общей практики предпочитают назначать препарат один или два раза в сутки, тогда как специалисты его назначают два или три раза в сутки.
В нижней части слайда, обратите внимание, очень интересные данные. Если препарат троспия хлорид назначить в разовой дозировке 45 мг, то уровень его концентрации практически такой же, как и у толтерадина пролонгированной формы. Это говорит о том, что препарат не нуждается в какой-то новой форме, которая бы позволяла ему медленно выделяться, чтобы снизить число побочных эффектов и избавить препарат от наличия пиковых концентраций и колебаний.
Несмотря на наличие определенного выбора и обилия препаратов, на мой взгляд, наиболее оптимальным с точки зрения лечения больных гиперактивным мочевым пузырем я считаю препарат троспия хлорид за счет его определенных свойств.
Не проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, отсутствие метаболизма в печени и перекрестного взаимодействия с другими средствами, локального действия на уротелий, возможность гибкого подбора оптимальной дозировки от 15 до 90 мг в сутки.
Препарат начинает действовать достаточно быстро – от 3 до 7 дней. Если после недели нет эффекта, нет необходимости ждать и заставлять больного мучиться с имеющимися симптомами. Можно подбирать другие средства.
Наконец, фармакокинетика препарата позволяет применять его не только три раза в сутки, как рекомендуется, но можно использовать его 1 и 2 раза в сутки, что не влияет на его колебания в сывороточной концентрации и позволяет достичь хорошего клинического эффекта.
Спасибо.
20:45
Оксана Драпкина: Спасибо большое. Есть вопросы.
Максим Школьников: Итак, вопрос.
Каковы первые симптомы гиперактивного мочевого пузыря у женщин? С какими заболеваниями проводить дифференциальный диагноз?
Очень хороший вопрос. Я бы не делил вопросы на первые и вторые. Есть единственный основной симптом – это ургентность (возникновение внезапного сильного позыва, который человек не может терпеть).
Безусловно, этот симптом может возникать и при других очевидных урологических заболеваниях: камень мочевого пузыря, цистит, аденома предстательной железы. Когда вы исключите все эти очевидные урологические заболевания и не найдете никакой причины, которая могла бы объяснять наличие этих симптомов, именно такому пациенту можно поставить диагноз «гиперактивный мочевой пузырь».
Второй вопрос.
Как долго пациенты с гиперактивным пузырем вынуждены принимать антимускариновые препараты?
Тоже вопрос актуальный, поскольку мы вынуждены говорить о том, что препараты действуют, пока их принимаешь. Как только пациенты перестают принимать антимускариновые средства, к сожалению, симптомы, как правило, возвращаются.
Международные рекомендации советуют продлевать курс лечения порядка трех месяцев. В дальнейшем пациент может прекратить прием и оценить свои симптомы. Если симптомы не возвращаются, замечательно. Мы помогли, мы вылечили. Если симптомы возвращаются, к сожалению, пациенты опять вынуждены принимать эти препараты.
22:29
Оксана Драпкина: У вас еще есть очень интересный вопрос. Можно я его прочитаю, чтобы люди слышали?
Максим Школьников: Конечно.
Оксана Драпкина: Эквивалентны ли по своей сути понятия «синдром гиперактивного мочевого пузыря» и «синдром раздраженной кишки»?
Максим Школьников: Тоже хороший вопрос. Я считаю, что эти состояния действительно эквивалентны: и там и здесь пациенты вынуждены часто посещать туалет. В одном случае, чтобы помочиться. В другом случае – чтобы опорожнить прямую кишку. Уже с этой точки зрения они эквивалентны.
Но даже если рассматривать патогенетические механизмы, то, на мой взгляд, здесь тоже все схоже, потому что гиперактивный мочевой пузырь можно так же назвать раздраженным мочевым пузырем, притом, что мы не имеем никаких видимых очевидных причин, которые могли бы приводить к этому состоянию. Так же, как и при СРК.
Валентин Фадеев: В ветеринарной практике в силу определенного строения, скажем так, совмещенного у ряда животных (у птиц, по-моему) это было бы нечто единое патогенетически.
Оксана Драпкина: Интересная идея!
Валентин Фадеев: Использовать у животных? У собак, чтобы реже с ними ходить гулять!
Оксана Драпкина: Максим Евгеньевич, все, о чем вы нам сегодня рассказываете. Видите, как полезно нам общаться! Вся Россия нас сейчас смотрит. Я думаю, разные тематики, которые мы сегодня обсуждаем, порождают разные вопросы. До этого был синдром раздраженной кишки. Сейчас синдром гиперактивного мочевого пузыря. Эти вопросы сами рождаются. Это сила внутренних болезней!
Источник
А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев
Кафедра урологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», 394036, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, Россия
Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) — это симптомокомплекс, сопровождающийся ургентностью, никтурией (более 2 раз за ночь) с недержанием мочи или без такового и учащенным мочеиспусканием (более 8 раз в течение дня) при отсутствии доказанной инфекции или другой очевидной патологии нижних мочевых путей (НМП) [1-3]. За последний год в мире было зафиксировано более 546 млн случаев ГМП [4,5]. Распространенность ГМП среди женщин в США составляет 17%, а среди лиц старше 65 лет он выявляется более чем у 30% [6].
Несмотря на отсутствие однозначных данных о распространенности ГМП в России, принято считать, что она аналогична таковой в европейских странах [7]. За последние 10 лет количество пациентов с ГМП постоянно растет. В странах Азии и Южной Америки оно увеличилось на 22%, в Северной Америке — на 18%, а в странах Африки — на 31% [6]. К сожалению, многие пациенты не получают адекватного лечения и профессиональной помощи.
Симптомы ГМП негативно влияют на все аспекты повседневной жизни пациентов, в том числе на социальные (необходимость частых мочеиспусканий вне зависимости от местонахождения, что приводит к постоянному поиску туалетов и значительно ухудшает качество жизни пациентов), психологические (снижение самооценки, связанное с недержанием мочи), физические (ограничения физической активности из-за страха недержания мочи) и профессиональные (снижение производительности), что приводит значительному снижению качества жизни [8].
Первой линией терапии ГМП в настоящее время является фармакотерапия антагонистами мускариновых рецепторов, эффективность которых подтверждается многочисленными клиническими исследованиями [9-16]. Они блокируют М2- и М3-холинорецепторы, что приводит к снижению детрузорной гиперактивности в период накопления мочи и, соответственно, увеличению адаптационной способности мочевого пузыря. Одним из современных антагонистов мускариновых рецепторов для лечения синдрома ГМП является фезотеродин (Товиаз®, Pfizer) [17].
езотеродин ингибирует как М3-рецепторы, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, так и М2-рецепторы, воздействие на которые препятствует расслаблению гладкой мускулатуры мочевого пузыря [12,13]. При этом фезотеродин воздействует на М3-холинорецепторы других органов (слюнных желез и т. д.) значительно слабее, что определяет селективность действия именно в отношении мочевого пузыря и минимизирует нежелательные эффекты от применения М-холиноблокаторов: сухость во рту, запоры, головную боль и нарушение зрения [12-16]. Цель исследования – изучение эффективности фезотеродина в терапии женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 60 женщин c симптомами ГМП в возрасте от 20 до 45 лет. Критерии исключения: стрессовое недержание мочи, конкременты мочевого пузыря и дистального отдела мочеточников, гематурия, онкологические заболевания органов мочевыделительной системы, оперативные пособия на органах малого таза, инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей, а также отягощенный аллергический анамнез, неконтролируемая закрытоугольная глаукома и другие противопоказания к применению фезотеродина [17].
Всем женщинам было проведено обследование: сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальное обследование, осмотр на гинекологическом кресле с проведением «кашлевой пробы». Каждой пациентки было предложено ежедневное заполнение дневников мочеиспускания, по данным которых оценивались частота мочеиспускания, императивные позывы, ноктурия, произведена оценка качества жизни по шкале Sf-36. Лабораторный мониторинг включал общий анализ крови, общий анализ мочи, а также бактериологическое исследование проб мочи с посевом урокультуры на твердые питательные среды для исключения инфекции мочевых путей.
Всем женщинам был назначен препарат фезотеродин (Товиаз®, Pfizer) в дозировке 4 мг 1 раз в сутки, который они принимали в течение 8 недель. Через 8 недель (60-е сутки) была произведена оценка эффективности и безопасности лечения. Она включала анализ дневников мочеиспускания, по данным которых определялось количество микций, ургентных позывов и ночных мочеиспусканий, а также оценивалось количества побочных эффектов (cухость во рту, запор, диспепсия, головная боль, острая задержка мочи, эпизоды инфекции нижних мочевых путей).
Также была произведена оценка качества жизни по шкале Sf-36. По результатам 8-недельного курса терапии больные были разделены на две группы. В группу 1 были включены женщины, у которых проведенная терапия была эффективна (снижение количества микций, отсутствие ноктурии и ургентных позывов). В данной группе была продолжена терапия фезотеродином в дозировке 4 мг 1 раз в сутки. В группу 2 были включены пациентки, у которых была отмечена низкая эффективность лечения (сохранялись поллакиурия, ноктурия и ургентные позывы). Им было предложено увеличение дозы препарата до 8 мг в сутки.
Через 8 недель (120-е сутки) была произведена сравнительная оценка эффективности и безопасности проведенной терапии в двух группах. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exсel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5 % (р < 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При обращении у всех женщин были выявлены симптомы, характерные проявлениям ГМП: поллакиурия, ургентные позывы к мочеиспусканию, ноктурия более 2-х раз за ночь. В ходе первичного физикального обследования, гинекологического осмотра и на основании данных лабораторных анализов у всех пациенток были исключены инфекционно-воспалительные заболевания нижних мочевых путей и стрессовое недержание мочи, которые могли бы вызвать сходную симптоматику. Полученные в ходе обследования на 1-е сутки данные представлены в таблице 1. По прошествии 8 недель (60-е сутки) терапии фезотерадином у женщин в целом была отмечена положительная динамика (табл. 2).
Таблица 1. Результаты обследования женщин на 1-е сутки терапии
Table 1. The results of examination of women on the 1st day of therapy
Таблица 2. Динамика клинических показателей и качества жизни пациенток через 8 недель терапии фезотерадином в дозировке 4 мг 1 раз в сутки
Table 2. The dynamics of clinical indicators and quality of life of patients after 8 weeks of therapy with fesoteradine in a dosage of 4 mg 1 time per day
Примечание. Статистическая значимость различий: * — по сравнению с результатами предыдущего исследования при p < 0,05.
NOTE Statistical significance of differences:* – compared with the results of the previous study at p <0.05
Прием фезотеродина в течение 8 недель в дозировке 4 мг 1 раз в сутки позволил уменьшить общее количество микций, а также ургентных и ночных позывов на мочеиспускание по данным дневников мочеиспускания. Кроме того, было отмечено повышение качества жизни по шкале Sf-36. Нежелательные явления были зарегистрированы у 2 (3,3%) пациенток и проявились в виде сухости во рту. По результатам 8-недельного курса терапии был произведен анализ случаев низкой эффективности лечения (пациентки, у которых сохранялись поллакиурия, ноктурия и ургентные позывы), на основании которого женщины были разделены на две группы для проведения второго этапа исследования.
В группу 1 вошли 47 (78,3%) женщин, которым была продолжена терапия фезотеродином в дозировке 4 мг 1 раз в сутки в течение последующих 8 недель. В группу 2 вошли 13 (26,7%) женщин, которым было предложено увеличение дозы препарата до 8 мг в сутки. Длительность терапии также составила 8 недель. По окончании второго этапа был повторно проведен анализ эффективности и безопасности терапии в двух группах (табл. 3). В группе пациенток, перешедших на более высокую дозировку препарата, была отмечена достоверная положительная динамика (p < 0,05).
Таблица 3. Сравнительная динамика клинических показателей и качества жизни пациенток на 60-е и 120-е сутки терапии фезотеродином в двух группах.
Table 3. Comparative dynamics of clinical indicators and quality of life of patients on the 60th and 120th day of fesoterodine therapy in two groups.
Примечание. Статистическая значимость различий: # — по сравнению с 1-й группой, *— по сравнению с результатами предыдущего исследования при p < 0,05.
NOTE Statistical significance of differences: # – compared with the 1st group, * – compared with the results of the previous study at p <0.05
В группе 1 были получены сопоставимые результаты, близкие к нормальным значениям. Достоверных различий в исследуемых показателях между группами выявлено не было (p > 0,05). Были зарегистрированы 2 случая нежелательных явлений (сухость во рту и запор), таким образом их количество возросло до 4 и составило 6,7% от общего числа больных. По данным опросников Sf-36 отмечено значимое повышение качества жизни в обеих группах (p < 0,05).
Фезотеродин — конкурентный специфический антагонист мускариновых рецепторов как М2-, так и М3-подтипа. На фоне его применения у пациентов с ГМП снижается число мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, увеличивается средний объем мочи при мочеиспускании [12-16]. Фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется неспецифическими эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметил толтеродина (5-ГMT) — основного фармакологически активного метаболита, определяющего антимускариновую активность препарата [17].
Препарат не имеет ограничений к применению, связанных с заболеваниями центральной нервной системы, поскольку практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). 5-ГМТ обладает ограниченной способностью преодолевать ГЭБ и, являясь субстратом P-гликопротеина, быстро выводится из мозга. В результате при применении фезотеродина отсутствует риск ухудшения когнитивной деятельности, включая память, что делает применение препарата предпочтительным у пожилых пациентов [16,17]. Фезотеродин является единственным антихолинергическим препаратом, одобренным для лечения ГМП у пожилых пациентов (оценка B — полезный по классификации FORTA) [1-3,18].
Фармакологические свойства фезотеродина, подтвержденные клиническими исследованиями [9-15], обеспечивают ряд преимуществ для пациентов: высокая эффективность лечения ГМП и относительно хорошая переносимость, что подтверждается результатами данного исследования. Необходимо также отметить, что синдром ГМП относится к изнурительным хроническим расстройствам и крайне негативно влияет на качество жизни больных [1–7]. Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют, что купирование симптомов, характерных для ГМП, способствует повышению качества жизни пациенток данной категории.
В ряде клинических исследований получены несомненные доказательства дозозависимой эффективности фезотеродина [10-13]. По сравнению с 4 мг и плацебо фезотеродин 8 мг продемонстрировал статистически большую эффективность, что согласуется с полученными в ходе исследования результатами. Тем не менее, на наш взгляд, целесообразно применение препарата в начальной дозировке 4 мг в сутки, которая позволила достичь положительных результатов терапии у 78,3% больных к 8-ой неделе терапии при незначительном количестве побочных эффектов. При этом последующее повышение дозировки препарата до 8 мг в сутки позволило устранить СНМП у оставшихся пациенток. В тоже время переход на более высокую дозу препарата не привел к повышению количества побочных эффектов у женщин 2 группы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, препарат Товиаз® (фезотеродин) имеет высокий профиль безопасности и эффективно купирует симптомы нижних мочевых путей у женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, а также позволяет повысить качество их жизни. Полученные данные обосновывают целесообразность применения двух различных доз фезотеродина в клинической практике: рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг для всех пациентов с возможным увеличением дозы фезотеродина до 8 мг у пациентов, которым требуется большая доза для оптимального облегчения симптомов.
ЛИТЕРАТУРА
- Урология. Российские клинические рекомендации [под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря]. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 480 с. [Urology. Russian clinical guidelines [ed. Yu. G. Alyaev, P. V. Glybochko, D. Yu. Pushkar]. M.: GEOTAR-Media, 2018. 480 p. (In Russian)]
- Gratzke C, Bachmann A, Descazeaud A, Drake MJ, Madersbacher S, Mamoulakis C, et al. EAU Guidelines on the Assessment of Non-neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms including Benign Prostatic Obstruction. Eur Urol 2015;67(6):1099-1109 doi: 10.1016/j.eururo.2014.12.038.
- Недержание мочи у женщин: Клинические рекомендации. Утверждены Российским обществом урологов, 2016. URL: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/nederzhanie-mochi-u-zhenschin_14098/. [Urinary incontinence in women: Clinical recommendations. Approved by the Russian society of urology, 2016. URL: https://medi.EN/klinicheskierekomendatsii/nederzhanie-mochi-u-zhenschin_14098/.
- Irwin DE, Kopp ZS, Agatep B, Milsom I, Abrams P.Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction. BJU Int 2011;108(7):1132–1138. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09993.x.
- Heesakkers J., Espuña Pons M., Toozs Hobson P., Chartier-Kastler E.. Dealing with complex overactive bladder syndrome patient profiles with focus on fesoterodine: in or out of the EAU guidelines? Res Rep Urol 2017;9:209–218. doi: 10.2147/RRU.S146746.
- Gormley E.A., Lightner D.J., Faraday M., Vasavada S.P.. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline amendment. J Urol 2015;193(5):1572–1580. doi: 10.1016/j.juro.2015.01.087.
- Касян Г.Р., Ходырева Л.А., Дударева А.А., Тупикина Н.В., Пушкарь Д.Ю. Синдром гиперактивности мочевого пузыря в клинической практике врача-уролога: методические рекомендации. М.; 2016. 40 с. [Kasyan G.R., Khodyreva L.A., Dudareva A.A., Tupikina N.V., Pushkar D.Yu. The Syndrome of overactive bladder in clinical practice urologist: methodical recommendations. M.; 2016. 40 p. ( In Russian)].
- Irwin DE, Abrams P, Milsom I, Kopp Z, Reilly K. Understanding the elements of overactive bladder: questions raised by the EPIC study. BJU Int 2008;101(11):1381–1387. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.07573.x.
- Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Эффективность применения фезотеродина у больных после трансуретральной резекции простаты. Урология 2019;(1):52-55. [Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., Gyaurgiev T.A. Efficacy of fesoterodine in patients after transurethral resection of the prostate. Urologiia = Urology 2019;(1):52-55. (In Russian)].
- Meek PD, Evang SD, Tadrous M, Roux-Lirange D, Triller DM, Gumustop B. Overactive bladder drugs and constipation: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Dig Dis Sci 2011;56(1):7–18. doi: 10.1007/ s10620-010-1313-3
- Herbison P, McKenzie JE. Which anticholinergic is best for people with overactive bladders?Anetwork meta-analysis. Neurourol Urodyn 2019;38(2):525–534. doi: 10.1002/nau.23893.
- Nitti VW, Dmochowski R, Sand PK, Forst HT, Haag-Molkenteller C, Massow U, et al. Efficacy, safety and tolerability of Fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol 2007;178(6):2488-94. doi: 10.1016/j.juro.2007.08.033
- Chapple C1, Van Kerrebroeck P, Tubaro A, Haag-Molkenteller C, Forst HT, Massow U, et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007;52:1204–1212. doi: 10.1016/j.eururo.2007.07.009
- Margulis AV, Hallas J, Pottegård A, Kristiansen NS, Atsma WJ, Franks B, et al.Comparison of cardiovascular events among treatmentsfor overactive bladder: a Danish nationwide cohort study. Eur J Clin Pharmacol 2018;74(2):193–199. doi: 10.1007/s00228-017-2359-3.
- Margulis AV, Linder M, Arana A, Pottegård A, Berglind IA, Bui CL, et al. Patterns of use of antimuscarinic drugs to treat overactive bladder in Denmark, Sweden, and the United Kingdom. PLoS One 2018;13(9):e0204456. doi: 10.1371/journal.pone.0204456
- Kay GG, Maruff P, Scholfield D, Malhotra B, Whelan L, Darekar A, et al. Evaluation of cognitive function in healthy older subjects treated with fesoterodine. Postgrad Med 2012;124(3):7–15. doi: 10.3810/pgm.2012.05.2543
- Инструкция по применению лекарственного препарата Товиаз® ЛП002016. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=b8090193–4145–48de-9447–50c97e012a55&t=. [Instruction for use of Toviaz® LP-002016. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b8090193–4145–48de9447–50c97e012a55&t= (access date: 05.02.2019) (in Russian)].
Статья опубликована в журнале “Экспериментальная и клиническая урология” №4 2019, стр. 146-150
Источник