Гликозаминогликаны в мочевом пузыре
Применение экзогенных гликозаминогликанов при хронических заболеваниях мочевого пузыря
Предыдущая статья
Механизмы развития хронического цистита и некоторых других заболеваний мочевого пузыря (синдром болезненного мочевого пузыря, интерстициальный цистит), как правило, являются многофакторными. Однако, по мнению ученых, первичным звеном подобных нарушений является дефект защитного слоя слизистой оболочки, который образован гликозаминогликанами (ГАГ). В результате повреждения данного слоя, эпителий мочевого пузыря становится уязвимым к различным воспалительным факторам, которые в итоге и приводят к возникновению хронических заболеваний. По этой причине восстановление защитного слоя слизистой является главным условием успешного лечения.
Связь ГАГ и хронических заболеваний мочевого пузыря
К повреждению защитного слоя слизистой оболочки мочевого пузыря и ГАГ-барьера в частности, могут приводить самые различные факторы. Среди них выделяют:
– Аутоиммунные заболевания.
– Хронические бактериальные инфекции.
– Химические факторы.
– Прием некоторых лекарственных препаратов.
– Ионизирующее излучение.
Разрушение защитного слоя влияет на проницаемость клеток эпителия и делает их уязвимыми к воздействию токсинов, которые содержатся в моче. В результате возникает воспаление субэпителиального слоя, которое препятствует восстановлению молекул ГАГ и защитных свойств. Кроме того, происходит постоянное воздействие на нервные волокна, которые отвечают за регуляцию рефлексов мочеиспускания, обеспечивают болевую чувствительность, а также иннервируют гладкие мышцы мочевого пузыря и стимулируют выброс гистамина тучными клетками.
Гиперчувствительность нервных окончаний способствует развитию нейрогенного воспаления и дополнительно воздействует на центральную нервную систему, приводит в действие механизмы, которые способствуют закреплению и усилению описанных эффектов.
Все эти изменения приводят к развитию специфических симптомов, например, ноктурии, постоянной боли, увеличению частоты мочеиспускания и др. По мнению ученых, эффективно устранить данные проявления можно лишь в том случае, если обеспечить раннее восстановление защитного слоя при помощи эндогенных препаратов, которые содержат в своем составе гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфат.
Актуальные проблемы лечения инфекций мочевыводящих путей
Инфекционные заболевания мочевыводящих путей являются достаточно распространенными урологическими заболеваниями. По оценкам экспертов, каждая вторая женщина минимум один раз в своей жизни сталкивается с данной проблемой.
В целом, заболеваемость в США среди женского населения составляет около 15%, а среди мужского – около 2.2%. Высокий уровень социальной значимости инфекционных заболеваний мочевыводящих путей связан с клиническими проявлениями, которые сказываются на физическом и эмоциональном состоянии пациентов, снижают сексуальную их активность и, как результат, качество жизни.
Для лечения данных заболеваний применятся антимикробная терапия, суть которой заключается в назначении антибактериальных препаратов различных групп. Такая тактика не всегда оказывается эффективной, поскольку микроорганизмы могут обладать устойчивостью к антибиотикам. Еще одной проблемой является наличие побочных эффектов, которые в некоторых случаях являются достаточно серьезными. По этой причине лечение инфекции мочевыводящих путей в каждом случае представляет для клиницистов сложную задачу.
Тяжесть течения заболевания во многом определяется возбудителем инфекции и состоянием защитных систем организма пациента. Ключевое значение имеют следующие факторы:
1. Вирулентность возбудителя.
2. Наличие жгутиков, капсулы, способность к выделению токсинов.
3. рН мочи пациента.
4. Активность иммунитета и др.
Гликозаминогликаны также играют важнейшую роль в защите от инфекционных заболеваний мочевыводящих путей, поскольку именно они образуют физический барьер и препятствуют проникновению патогена.
Клинические исследования
Для того чтобы определить эффективность применения экзогенных гликозаминогликанов при хронических заболеваниях мочевого пузыря, ученые провели клинические испытания. Пациентам, у которых отмечались частые рецидивы заболеваний, назначались препараты, содержащие гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфат. Вводились эти препараты непосредственно в мочевой пузырь. В исследование были включены 28 пациентов, которые получали лекарственный препарат и 29 пациентов, которые получали плацебо. Наблюдение за ними осуществлялось на протяжении одного года.
После сравнения результатов было установлено, что у первой группы рецидивы отмечались значительно реже, чем у второй. Периоды ремиссии составили 185 и 53 дня соответственно. По завершению лечения пациенты из первой группы также отметили снижение интенсивности клинических проявлений и улучшение качества жизни.
Множество исследований были посвящены применению гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата при лечении интерстициального цистита. Большинство результатов подтвердили эффективность методики, так как у пациентов отмечалось исчезновение симптомов или снижение их степени выраженности, увеличение периода ремиссии и полное выздоровление.
Использование эндогенных гликозаминогликанов для лечения пациентов с постлучевым циститом также оказалось оправданным. Результаты исследований говорят о том, что данный метод способствует снижению частоты мочеиспускания, устранению ноктурии и улучшению качества жизни.
Всего к настоящему времени проведено несколько десятков исследований, в которых принимало участие более 1000 пациентов с различными хроническими заболеваниями мочевыводящих путей. Подавляющее большинство авторов подтвердили эффективность и безопасность терапии препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата.
Заключение
На сегодняшний день получены убедительные научные данные, свидетельствующие о том, что повреждение уротелиального барьера лежит в основе развития некоторых хронических заболеваний мочевого пузыря, среди которых синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит, инфекционные поражения, а также химический и радиационный цистит. Данные нарушения в прошлом рассматривались как обособленные нозологические формы. Однако в настоящее время они могут расцениваться как следствие нарушения защитного слоя слизистой, образованного гликозаминогликанами.
Применение нового подхода к изучению заболеваний, вызванных нарушением ГАГ-барьера, позволит разработать более эффективные методы лечения хронических заболеваний мочевого пузыря.
Читать следующую статью
Источник
Эффективность комбинированной терапии хронического цистита внутрипузырными инстилляциями гиалуроната натрия и пероральным приемом хондроитинсульфата.
Хронические заболевания мочевого пузыря, такие как интерстициальный цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, химический и лучевой цистит, а также рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей приносят людям массу неудобств не только физического характера, но и социального.
Нарушается нормальный ритм жизни, снижается работоспособность, ограничивается свобода перемещения.В настоящее время ученые все больше склоняются к мысли о том, что в возникновении приведенных выше заболеваний принимает важное участие повреждение гликозаминогликанового (ГАГ) барьерного слоя.
Проникновение вследствие этого компонентов мочи в стенку мочевого пузыря вызывает активацию С-волокон, тучных клеток и высвобождение гистамина, что приводит к сокращению гладких мышечных волокон, нейрогенному воспалению и гиперчувствительности нервных окончаний.
Клинически это проявляется учащенными, сильными позывами к мочеиспусканию, хронической тазовой болью, ноктурией. Защита уротелия или быстрое восстановление ГАГ-слоя является показанием для клинического использования внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия-хондроитинсульфата.
На данный момент воздействие препарата было хорошо изучено на примере таких хронических патологий как: интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (РИМП). В клинических условиях у пациента с ИЦ/СБМП после курса внутрипузырных инстилляций частота мочеиспускания значительно снизилась, объем мочевого пузыря увеличился, отмечалось улучшение симптоматики, в частности снижение выраженности болевого синдрома и показателей ургентности, улучшилось качество жизни.
У пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей при помощи инстилляций гиалуроната натрия-хондроитинсульфата (ГН-ХС) удалось достичь практически 90% эпизодов ремиссии в год по сравнению с контрольной группой, в которой показатель был гораздо ниже – 10%, а перерывы между эпизодами в 3,5 раза короче.
В свою очередь продолжаются исследования о влиянии и потенциальной роли препарата в качестве восстановления ГАГ слоя и при других немаловажных хронических состояниях, включающих в себя синдром гиперактивного мочевого пузыря, конкременты мочевого пузыря и уротелиальный рак. Терапия внутрипузырными инстилляциями комбинированного препарата 1,6% гиалуроната натрия и 2% хондроитин-сульфата доказала свою эффективность для защиты и восстановления барьерного ГАГ слоя.
1. Введение
Разработка эффективной терапии хронического цистита была затруднена отсутствием консенсуса относительно патогенеза данного состояния. Непрекращающиеся, тревожные и зачастую неподдающиеся лечению симптомы (дизурия, тазовая боль, ноктурия, императивные позывы) представляют проблему, как для пациентов, так и для врачей.
Гипотез о причине формирования хронического цистита множество. Факторы риска данного заболевания варьируют от аутоиммунных процессов и аллергии до скрытых инфекций, нерационального питания, воздействия токсинов и даже психосоматических факторов.
Основная гипотеза тем не менее гласит, что именно повреждение уротелия является триггером для возникновения хронического цистита.
2. Роль уротелия в дисфункции мочевого пузыря.
Понимание роли повреждения уротелия в возникновении дисфункции мочевого пузыря даст возможность по новому взглянуть на патогенез некоторых хронических и стимулирующих мочевой пузырь состояний и проложит путь для разработки современной таргетной терапии.
3. Структура уротелия
Уротелий, эпителий мочевого пузыря, также известный как переходный эпителий, является не просто барьером против инфекции, агрессивных компонентов мочи и токсинов; на данный момент стало известно, что это специализированная ткань, которая комплексно регулирует функции мочевого пузыря и играет фундаментальную и активную роль в патогенезе цистита.
Поверхность так называемых зонтичных клеток покрыта толстым слоем гликопротеинов и протеогликанов, вместе формирующих гликозаминогликановый слой (ГАГ), который входит в состав гидрофильной слизистой оболочки и является барьером против токсичных субстанций мочи. Гликозаминогликаны также присутствуют в синовиальной жидкости сустава (гиалуроновая кислота) и в соединительной ткани (хондроитин).
Роль ГАГ-слоя сейчас активно изучается, так как экспериментальные данные показали, что его дефект может стать первым шагом к развитию хронического воспалительного процесса в мочевом пузыре. Один из множества возможных патогенных факторов.
Рис.1 Структура уротелия Зонтичные клетки покрыты гликозаминогликановым (ГАГ) слоем,
который предотвращает проникновение мочи к базальной мембране уротелия.
4. Этиология и патогенез синдрома болезненного мочевого пузыря
Несмотря на наличие некоторых данных, этиология хронического цистита по-прежнему остается неясной. Повреждение уротелия на данный момент считается основной причиной возникновения приведенных нами патологий мочевого пузыря. Но что именно приводит к повреждению эпителия?
Рассматривать в качестве фактора риска нужно не только бактериальную инфекцию, но и нейрогенное воспаление, дисфункцию тазового дна, лекарственные препараты (химиотерапия) и радиацию (лучевая терапия). Также не стоит забывать и об аутоиммунном ответе, а при расспросе больного уточнить о наличии травмы мочевого пузыря.
Рис.2 Предполагаемый патогенез интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря
При утечке компонентов мочи через травмированный уротелий в интерстиций стенки мочевого пузыря, активируется каскад реакций, включающий в себя активацию С-волокон, тучных клеток и высвобождение гистамина и других нейропептидов. Независимо от причины повреждения начинается воспалительный процесс, развивающийся всегда по одной и той же схеме.
Уротелий утрачивает барьерную функцию защиты от нетипичных, аномальных субстанций, выделяющихся с мочой. Эти вещества вступают в контакт с субэпителиальными слоями, вызывая выраженное воспаление в интерстиции. По-видимому, из-за того, что продукция ГАГ снижается, уротелий становится более проницаемым, усугубляется первичное повреждение. Исследования также показали, что у больных интерстициальным циститом нарушена элиминация ГАГ.
В ответ на усугубляющееся повреждение уротелий как правило запускает процесс репарации путем секреции антипролиферативного фактора, но неразрешенное, не до конца излеченное воспаление блокирует эту реакцию. Кроме того, отмечалось, что секреция простагландина Е2, способствующего восстановлению уротелия, существенно снижалась или даже отсутствовала вовсе у пациентов с интерстициальным циститом и синдромом болезненного мочевого пузыря.
Стоит обратить особое внимание на то, что в рецепторной активности периферических органов и нервной ткани происходят некоторые изменения, активирующие нейроны в центральной нервной системе (ЦНС), вероятность развития хронической нейропатической боли значительно возрастает. Такой ход событий вполне объясняет, почему несвоевременная терапия уже не работает и состояние переходит в хроническую форму.
5. Патогенез воспалительного процесса
Что же на самом деле происходит? Повреждение уротелия вызывает активацию С-волокон, приводя к сокращению гладкой мускулатуры, нейрогенному воспалению и гиперчувствительности нервных окончаний. Клинически этот комплекс реакций проявляется частыми императивными позыва- ми и хронической тазовой болью- отличительные особенности синдрома болезненного мочевого пузыря и/ или синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Нейрогенное воспаление-результат патологической активации первичных чувствительных нервов (С-волокон), которые подразделяются на афферентные и эфферентные.
Афферентные волокна отвечают за передачу болевого сигнала, модуляцию кардиоваскулярного рефлекса и контролируют рефлекс мочеиспускания, в то время как эфферентные напрямую связаны с высвобождением субстанции Р, кальцитонин ген связанного пептида и тахикининов, вызывающих характерное для синдрома гиперактивного мочевого пузыря сокращение гладких мышечных волокон. Эфферентные волокна также отвечают за миграцию иммунных клеток, дегрануляцию тучных клеток и петехиальные кровоизлияния, способствующие усилению боли.
Предполагают, что нейрогенное воспаление является источником той висцеральной гиперчувствительности, которая приводит к развитию хронической тазовой боли. Это и подводит нас к интересному выводу- чаще всего возникновение синдрома болезненного мочевого пузыря обусловлено не только воспалительным процессом, но и гиперчувствительностью, которая проявляется аллодинией (болевой ответ на нормальный стимул) и гипералгезией (высокий, увеличенный ответ на болевой стимул средней степени).
Есть предположение о том, что стимулированные периферические ноцицепторы посылают ЦНС афферентную импульсацию приводя в действие центральные механизмы, которые усиливают и закрепляют эффект периферической и центральной сенсибилизации.
Рис. 3 Центральная сенсибилизация при интерстициальном цистите/синдроме болезненного мочевого пузыря.
А) Нормальная чувствительность: высокоинтенсивное воздействие расценивается как боль и приводит к активации ноцицепто- ра, который генерирует импульсы в своем аксоне, ведущем к дорсальному ганглию.
Низкоинтенсивное воздействие расценивается как прикосновение и приводит к активации механорецептора, который генерирует импульсы в своем аксоне.
При низкоинтенсивном воздействии импульс от механорецептора не может преодолеть порог активации нейрона, отвечающего за перцепцию боли, хотя и доставляется к нему.
Алгоритм выбора порога активации находится под контролем ЦНС и при длительном болевом синдроме этот порог снижается.
Б) Центральная сенсибилизация: в качестве боли интерпретируется не только высокоинтенсивное воздействие, но и менее ин- тенсивные стимулы, которые активируют ноцицептор.
Кроме того, низкоинтенсивное воздействие (прикосновение), активирующее механорецептор, также интерпретируется как боль, т.к. импульсы, достигающие нейрона, ответственного за ощущение боли преодолевают сниженный порог его активации.
6. Своевременная терапия- ключ к успеху
В течение 24 ч стимулированные периферические ноцицепторы вызывают активацию факторов транскрипции (т.к. C-jun; C-fos; ядерный фактор), приводя к росту количества рецепторов демиели- низированных нервных волокон (С-волокон). Основным их назначением является трансмиссия боли. Т.е., в свою очередь, индуцируют нейрогенное воспаление, медиаторами которого являются капсаицинчувствительные ванилоидные нервные окончания. Совершенно очевидно то, что поскольку эти механизмы уже были запущены, любая терапия может оказаться неудачной, потому что воспалительный каскад и гиперчувствительность – процесс комплексный.
Ранняя терапия направлена на ранние звенья патогенеза – она предотвращает активацию генов и блокирует развитие порочного круга гиперчувствительности нервных окончаний мочевого пузыря. Таким образом, наиболее правильным и логичным в предупреждении развития воспалительного процесса будет защита уротелия и предотвращение его повреждения. Выше мы уже сказали, что повреждение уротелия является первым шагом к запуску каскада воспалительных реакций, которые, будучи активированными, переходят в хроническую форму.
ГАГ-слой создает первоначальный барьер для физиологической защиты, но при повреждениях и дефектах тот оказывается бесполезным: теряет свойства барьера и становится проницаемым, допуская развитие порочных кругов гиперчувствительности и воспаления. Путем защиты уротелия или быстрого восстановления ГАГ слоя мы можем предотвратить изменения в ЦНС, а затем и развитие хронического процесса и боли.
ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВЫЙ (ГАГ) СЛОЙ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
7. Клиническое использование гиалуроната натрия и хондроитин сульфата
Гиалуронат натрия выпускается в форме 50 мл раствора для внутрипузырных инстилляций, а хон- дроитинсульфат выпускается в виде капсул для перорального приема. Оба активных компонента являются гликозаминогликанами, таким образом, они могут восстановить или заменить поврежденный, дефектный ГАГ-слой уротелия.
Считается, что понятие “дефектный барьер” связано с патогенезом многих патологических состояний мочевого пузыря, таких как: рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря, идиопатическая детрузорная гиперактивность, камни в мочевом пузыре, химический и лучевой цистит и рак мочевого пузыря.
Подобный подход к проблеме раскрывает новые возможности и предлагает альтернативные решения в терапии данных расстройств. Гиалуронат натрия и хондроитинсульфат (ГН-ХС) уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов, снижает проницаемость уротелия, и способствует восстановлению защитного ГАГ-слоя.
Подобный эффект отмечался в ходе терапии ряда клинических состояний, возникших из-за повреждения ГАГ-слоя.
8. Рецидивирующие инфекции мочевых путей – эффективность применения ГН-ХС.
Проникновение в полость мочевого пузыря микроорганизмов (Escherichia coli), способных прикрепляться к клеткам уротелия, делая их уязвимыми путем повышения проницаемости или при помощи других повреждений, создает хорошие условия для развития инфекции. В соответствии с этим фактом и теорией о том, что экзогенные гликозаминогликаны играют важную роль в лечении инфекций мочевого пузыря, Дамиано и др. провели клиническое исследование эффективности внутрипузырного применения ГН-ХС на пациентах с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей.
В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании приняли участие 57 женщин с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (3 и более эпизодов неосложненных инфекций [> 10*3 КОЕ/мл идентифицированных патогенов] за прошлый год с выра- женной клинической симптоматикой. Группе лечения (n=28) проводили внутрипузырную инстилляцию гиалуроната натрия каждую неделю в течение 4-х недель затем ежемесячно в течение 5 месяцев и пероральный прием хондроитинсульфата.
Пациенты в контрольной группе (n=29) получали инстилляцию физиологическим раствором по той же схеме. Через 12 месяцев при сравнении результатов в 2-х группах, отмечали у в группе ГН-ХС до 90% снижения частоты возникновения рецидивов на 1 пациента в течение года , и до 10% в контрольной группе (86,6% +- 47,6 vs 9,6+- 24,6; p= 0,0002).
1. Группа, получавшая инстилляции гиалуроната натрия и пероральную терапию хондроитинсульфатом-до лечения
2. Группа, получавшая инстилляции гиалуроната натрия и пероральную терапию хондроитинсульфатом-после лечения
3. Контрольная группа-до лечения
4. Контрольная группа-после лечения
Выводы:
Таким образом, восстановление ГАГ-слоя при помощи внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия и перорального приема хондроитинсульфата является эффективным методом лечения и профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей и может быть рекомендовано к применению в клинической практике.
Источник