Гиперактивный мочевой пузырь диссертация

Эпидемиология ГАМП
Общая распространенность симптомов гиперактивного пузыря, по различным оценкам [1], составляет 12–22%. Давно опровергнут стереотип, что гиперактивный мочевой пузырь – заболевание женщин. Недавно проведенное многоцентровое исследование в 6 европейских странах, основанное на опросе 16776 человек старше 40 лет, выявило наличие симптомов гиперактивного мочевого пузыря у 16,6% респондентов, среди которых 55% женщин и 45% мужчин. Количество больных старше 60 лет составило 62%. Если данные, полученные в исследовании, эстраполировать на все население стран, принимавших участие в исследовании, то предположительно симптомы ГАМП имеют 22 миллиона человек. Из 7048 опрошенных мужчин 16% сообщили о наличии симптомов ГАМП, 12% о наличии симптомов ДГП и 9% имели как симптомы ГАМП, так и симптомы, обусловленные ДГП. Недержание мочи отметили 31% мужчин с симптомами ГАМП. Причем выявлено, что мужчины гораздо реже, чем женщины, обращаются к врачам и стараются получить лечение по поводу своих симптомов [3].
National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE) – исследование, проведенное в США и основанное на телефонном опросе 5204 респондентов старше 18 лет. Согласно результатам исследования симптомы ГАМП выявлены у 16,9% опрошенных женщин и 16,0% мужчин, распространенность возрастала с возрастом опрошенных [4]. В США показатели распространенности ГАМП (16–17%) сравнимы с показателями распространенности сахарного диабета (6%) и депрессии (20%), что ставит ГАМП в ряд самых распространенных хронических заболеваний. Интересны данные [5], что даже в США количество пациентов с ГАМП, не получающих лечение, составляет 71%.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о широкой распространенности ГАМП в популяции, при этом уровень и качество оказания медицинской помощи, к сожалению, остаются на низком уровне. Это обусловлено тем, что многие пациенты, страдающие от симптомов гиперактивного мочевого пузыря, по различным причинам (плохая информированность о возможности терапии, стеснение) не обращаются к врачу и стараются приспособиться к имеющимся трудностям, меняя свой привычный образ жизни. Между тем качество жизни пациентов значительно снижается. Изнуряющие симптомы делают невозможными длительные транспортные поездки, пациенты теряют возможность встречаться с родственниками и друзьями. Ночная поллакиурия нарушает нормальный сон. Еще более драматичным оказывается положение работающих пациентов, вынужденных постоянно испытывать чувство стыда в коллективе. Все это приводит к депрессии и полной социальной дезадаптации пациентов, страдающих ГАМП. В связи с этим не вызывает сомнения необходимость повышать информированность как населения, так и врачей о симптомах и возможностях терапии данного заболевания.
Этиология ГАМП
Причины развития идиопатической гиперактивности детрузора носят комплексный характер и плохо изучены, но предполагается, что развитие этого состояния обусловлено повреждением проводящих нервных структур, изменениями в мышечной структуре детрузора и снижением порога афферентной иннервации пузыря. Исследования периферических нервов и пузырного рефлекса выявляют очаговую денервацию мочевого пузыря, увеличение сенсорных нейронов, гипертрофию клеток ганглиев и усиление пузырного рефлекса. При исследовании ткани детрузора определена повышенная спонтанная сократительная активность миоцитов. Можно выделить некоторые предрасполагающие факторы к развитию ГАМП: женский пол, пожилой возраст, часто ГАМП сочетается с такими состояниями, как синдром раздраженного кишечника, эмоциональные расстройства [6]. Более высокая предрасположенность женщин к развитию ГАМП и эмоциональным расстройствам в настоящий момент объясняется нарушением механизма серотониновой передачи в период гормональной перестройки. Женщины изначально имеют более низкий уровень серотонина в ЦНС, чем мужчины, и поэтому изначально предрасположены к развитию ГАМП. Симптомы ГАМП у пожилых больных обусловлены снижением эластичности, ультраструктурными изменениями и ишемией детрузора. Ишемия детрузора (как и обструкция) инициируют апоптоз гладкомышечных клеток и повреждение интрамуральных нервов. Связь между ишемией, обструкцией, возрастом и выраженностью симптомов ГАМП подтверждена экспериментально в исследовании, демонстрирующем пропорциональное снижение кровотока в детрузоре в зависимости от уровня декомпенсации [7]. Одной из наиболее общих причин нестабильности детрузора у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей, а у мужчин – инфравезикальная обструкция.
Диагностика ГАМП
Итак, симптомами данной патологии являются: учащенное мочеиспускание (более 8 раз в сутки); ургентность (внезапные, сильные позывы к мочеиспусканию); недержание мочи. Диагноз гиперактивного мочевого пузыря основывается прежде всего на изучении жалоб, сборе анамнеза и изучении дневников мочеиспускания пациента, заполняемых на протяжении не менее 3 суток. Обязательное и тщательное заполнение дневника мочеиспусканий, который должен содержать информацию о времени и частоте микций, их объеме, наличии неудержимого позыва или недержания, о количестве используемых прокладок, количестве выпиваемой жидкости, является крайне важным как на этапе первичного обследования, так и для оценки эффективности того или иного вида лечения в дальнейшем. Дневник мочеиспусканий может быть свободной формы (в этом случае пациент отмечает только время и объем мочеиспускания) или специального образца, с заранее обозначенными временными интервалами и отдельной графой для пометки недержания или смены прокладки. Диагноз ГАМП устанавливается при условии наличия не менее 8 мочеиспусканий и/или не менее 2 эпизодов ургентного недержания мочи в течение суток. При сборе анамнеза важно уточнить наличие сопутствующих заболеваний, особенно неврологических и сахарного диабета. У женщин важен сбор гинекологического анамнеза, включающего информацию о наличии родов, оперативных вмешательств на органах малого таза. Желательным признается выполнение влагалищного исследования, ультразвуковых исследований почек, мочевого пузыря, простаты с определением остаточной мочи, анализа мочи, посева мочи и исследования неврологического статуса. При влагалищном исследовании важно оценить состояние слизистой влагалища и наружных половых органов. Наличие атрофических изменений слизистой говорит об эстрогенной недостаточности. Необходимо оценить положение мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря; положение шейки матки и тела матки; наличие и форму цистоцеле и уретроцеле; наличие и степень ректоцеле. Целесообразно проведение кашлевого теста. Уродинамическим исследованиям, раннее признававшимся необходимым этапом в обследовании пациента с ГАМП, в настоящий момент отводится вспомогательная роль для случаев рефрактерных к терапии или при планировании оперативного лечения. Только половина больных, предъявляющих жалобы на императивные нарушения мочеиспускания, обнаруживают признаки гиперактивного мочевого пузыря в уродинамических тестах [1]. По мнению Nitti, уродинамическое исследование показано в следующих случаях: для пациентов, у которых после сбора анамнеза, физикального осмотра и выполнения простейших тестов постановка диагноза вызывает затруднения; при смешанном типе недержания мочи, когда клинически трудно определить, какой из компонентов доминирует в генезе недержания; у пациентов с предшествующими оперативными вмешательствами, сопутствующей и неврологической патологией; у пациентов с отрицательными результатами эмпирически назначенной терапии; когда планируется необратимое или потенциально тяжелое и болезненное лечение.
Лечение ГАМП
Несмотря на довольно широкую распространенность в настоящее время не разработаны оптимальные методы терапии ГАМП. Это связано, с одной стороны, с многообразием клинических проявлений, а с другой – с низкой эффективностью и большим количеством побочных эффектов имеющихся препаратов. На сегодняшний день существуют три основных направления в лечении ГАМП:
– фармакотерапия;
– немедикаментозное;
– хирургическое лечение.
Наиболее распространенными нехирургическими методами лечения являются поведенческая терапия, упражнения Кегеля. Они могут быть использованы в комбинации с медикаментозным лечением либо индивидуально. Цель этого вида лечения – научить больного контролировать работу своего мочевого пузыря, относиться к нему, как к непослушному ребенку, чье поведение должно тщательно контролироваться. Тренировка мочевого пузыря особенно эффективна у больных с ослабленными позывами к мочеиспусканию.
Пациент должен мочиться через определенные интервалы времени в течение дня, пытаясь увеличить временные промежутки. Упражнения Кегеля направлены на произвольное укрепление периуретральных и перивагинальных мышц и могут приводить к улучшению при ургентной патологии больного, особенно в молодом возрасте. По мнению многих авторов, поведенческая терапия является наиболее перспективным методом лечения императивного недержания мочи, так как она недорога и не имеет такого количества побочных эффектов, как лекарственная терапия или хирургическое лечение. К оперативным методам относят денервацию мочевого пузыря, кишечную пластику мочевого пузыря, миоэктомию детрузора.
Согласно рекомендациям ICS, при лечении больных ГАМП приоритетной является фармакотерапия. В таблице 1 перечислены препараты различных групп, использующиеся в настоящее время для лечения симптомов ГАМП.
Сегодня наиболее часто применяются антихолинергические препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Является доказанным тот факт, что опосредованная ацетилхолином стимуляция М–рецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при «нестабильных» сокращениях детрузора. Из известных в настоящее время пяти молекулярных подтипов М–рецепторов (табл. 2) особого внимания заслуживают М3, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, и М2, воздействие на которые препятствует расслаблению его гладкой мускулатуры. Таким образом, блокада М2–холинорецепторов имеет существенное значение наряду с блокадой М3 в подавлении детрузорной гиперактивности. М2–рецепторы составляют примерно 2/3, а М3–рецепторы 1/3 мускариновых рецепторов мочевого пузыря [8]. В таблице 2 представлена локализация М–холинорецепторов в организме.
Широко применяемым в зарубежной и отечественной клинической практике препаратом является оксибутинин, который был разработан в 60–е годы XX века для лечения гипермоторики желудочно–кишечного тракта. Последующие исследования доказали его эффективность при подавлении неконтролируемых сокращений детрузора. Хотя в человеческом организме аффинность оксибутинина к М–рецепторам околоушных слюнных желез выше, чем к М–рецепторам мочевого пузыря, в многочисленных клинических исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГАМП. При использовании немедленно освобождающейся формы оксибутинина из–за побочных эффектов только 18% больных продолжают лечение в течение первых 6 месяцев [9]. Среди побочных эффектов имеют место не только сухость во рту, но и нарушение четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанные с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость, головокружение) и др. Побочные эффекты приводят к необходимости титрования дозы (для оксибутинина – от 2,5 до 5 мг 3 раза в сутки). Высокая клиническая эффективность препарата в отношении симптомов ГД вызывает необходимость поиска путей улучшения его переносимости. В настоящее время исследуются формы для трансректального, внутрипузырного применения, изучаются способы стимуляции саливации.
Широко применяется в России троспиума хлорид. Троспиум хлорид – четвертичный амин, не имеющий селективности в отношении подвидов мускариновых рецепторов. Для некоторых больных троспиум и оксибутинин одинаково эффективны, однако у троспиума меньше побочных эффектов. Препарат обладает большей гидрофильностью, чем оксибутинин, вследствие чего хуже проникает через гематоэнцефалический барьер, обеспечивая отсутствие побочных эффектов со стороны ЦНС. Эффективность и безопасность троспиума подтверждена в клинических исследованиях [10].
Первым препаратом, который был специально разработан для лечения симптомов ГАМП, стал толтеродин. Толтеродин – смешанный антагонист М2 и М3–холинорецепторов, обладающий отчетливой органной специфичностью действия в отношении детрузора. Этот препарат в отличие от более селективного к М1– и М3–рецепторам оксибутинина не демонстрирует тропности к подтипам М–рецепторов и обладает в 8 раз более низкой специфичностью в отношении мускариновых рецепторов слюнных желез. Касаясь фармакокинетики толтеродина, необходимо отметить, что он метаболизируется ферментом CYP2D6 c образованием фармакологически активного 5–гидроксиметильного метаболита. В зависимости от активности этого фермента выделяют группы пациентов с пониженным или повышенным метаболизмом. У пациентов с недостаточностью CYP2D6 снижается клиренс и увеличивается период полувыведения препарата, а абсолютная биодоступность составляет 65%. Для большинства пациентов, метаболизм которых повышен, биодоступность составляет 17%. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы вне зависимости от фенотипа.  Эффективность и безопасность толтеродина в дозе от 0,4 до 5 мг 2 раза в сутки изучена во многих двойных слепых рандомизированных исследованиях, подавляющее большинство которых имело контрольную группу плацебо [Abrams P.,1998, Drutz H.,1998, Wein A., 1999]. В трех исследованиях препаратом сравнения выступал и оксибутинин. Анализ результатов показал, что клиническая эффективность толтеродина эквивалентна оксибутинину, а частота побочных явлений, таких как сухость во рту, в группах толтеродин – оксибутинин – плацебо была 39, 78 и 16% соответственно. Оптимальной оказалась доза 2 мг 2 раза в сутки. В связи с этим препарат выпускается в таблетках по 2 мг. Упаковка содержит 4 блистера по 14 таблеток. Противопоказания к приему препарата: задержка мочеиспускания, неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома, миастения, гиперчувствительность к толтеродину, тяжелый язвенный колит, мегаколон. В недавно проведенном мультицентровом 12–недельном исследовании толтеродин продемонстрировал значимое, показательное улучшение по всем анализируемым параметрам (ургентность, частота мочеиспускания, количество эпизодов недержания) уже через 5 дней приема [11].
Мы в урологическом отделении ГКБ № 60 уже более 3 лет назначаем толтеродин пациентам с гиперактивным мочевым пузырем. Мы исследовали толтеродин в дозе 2 мг 2 раза в сутки у 32 больных (26 женщин и 6 мужчин) с идиопатической детрузорной гиперактивностью. Средний возраст больных составил 56,8 лет. Результаты оценивались через 12 недель лечения, на основании анализа дневников мочеиспускания и анкет–опросников. После лечения среднее количество мочеиспусканий в сутки снизилось с 14,8±2,2 до 8,6±1,1, количество императивных позывов с 6,4±3,2 до 2,6±1,8, а эпизодов недержания мочи с 2,8±1,7 до 1,6±0,8. Результат лечения как хороший оценили 21 (65%), удовлетворительный 8 (25%), неудовлетворительный 2 (6,25%) больных. Отказался от лечения 1 (3,1%) больной в связи с развитием сухости во рту. Таким образом, согласно данным литературы и нашим собственным данным толтеродин зарекомендовал себя эффективным и безопасным препаратом, позволяющим значительно улучшить качество жизни пациентов.
В последнее время сообщают об успешном применении в лечении больных ГМП капсаицина и ресиниферотоксина [12]. Эти вещества в виде раствора вводят в мочевой пузырь. Капсаицин и ресиниферотоксин являются препаратами со специфическим механизмом действия, который заключается в обратимом блокировании ванилоидных рецепторов афферентных С–волокон мочевого пузыря. Действие этого ингибитора проявляется в первичном резком возбуждении (сенситизации) и последующей длительной невосприимчивости (десенситизации). Эти препараты сегодня используют главным образом у больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью при отсутствии эффекта от традиционных лекарственных средств. Также сообщается об успешном применении в лечении больных ГАМП ботулинического токсина, вводимого в различные отделы детрузора [13]. Однако пока нет достаточного объема клинических данных, чтобы с большой определенностью характеризовать эффективность этого метода лечения.

Литература
1. Пушкарь Д.Ю.,Щавелева О.Б. Гиперактивный мочевой пузырь:эпидемиология, диагностика,сравнительная оценка медикаментозной терапии. – Фарматека– 2004–№16 [93],. – 26 с.
2. Milsom I, Abrams P, Cardoso L. et al.
How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed population –based prevalence study. Br J Urol Int 2001; 87:760–1
3. Irwin D, Milsom I, Kopp Z et al. Overactive bladder symptom prevalence and health–care –seeking behaviour among men in 16 European countries. European Urol Suppl 4(2005) №3 p60
4. Stewart W, Herzog R, Wein AJ et al. Prevalence and impact of overactive bladder in the US: Results from the NOBLE program. Neurol Urodyn 2001; 20:403–22.
5. Hall JA, Nelson MA, Meyer JW et al. Cost and resource associated with the treatment overactive bladder using retrospective medical care claim data. Managed Care Interface 2001;8:69–75
6. Steers W. Overactive bladder(OAB): What we thought we knew and what we
know today. Urol Suppl 1(2002) p3–10
7. Schroder A, Chichtster P, Kogan BA et al. Effect of chronic bladder outlet obstruction on the blood flow of the urinary bladder. J Urol 2001; 165:640–6
8. Andersson KE Potential benefits of Muscarinic M3 receptor selectivity. Urol Suppl 1(2002) p23–28
9. Kelleher C.J., Cardozo L.D., Khullar V., et al. A new questoinnaire to assess the quality of life of urinary incontinent women. Br J Obstet Gynecol. 1997; 104: 1374–1379.
10. Wein A. Treatment of the overactive bladder: new studies with Trospium Chloride. ICS Annual Meeting. October 5–9.2003,Florence. Abstract.
11. Sussman D.,Carlsson M. Rapid onset of therapeutic efficacy for tolterodine in patient with overactive bladder: secondary analysis of a prospective open–label study.
European Urol Suppl 4(2005) №3 p60
12. Silva C., Rio M.E., Cruz F. Desensitation of bladder sensory fibers by intravesical resiniferotoxin, a capsaicin analogue: long–term results for the treatment of detrusor hyperreflexia. Eur Urol. 2002;38: 444–452
13. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Принципы диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря. Вестник РГМУ–2004–№2(33)– с23.