Цистит при раке мочевого пузыря

Клиническая картина геморрагического цистита (ГЦ) очень вариабельна, начиная от легкой гематурии и раздражения мочевого пузыря (которые можно облегчить при помощи гидратации и орошения мочевого пузыря) до грубой гематурии со сгустками и угрожающим жизни персистирующим кровотечением.

Симптомы гематурии

Грубую гематурию можно заподозрить самостоятельно при наличии розовой, красной или коричневой мочи. Важно понимать, что это изменение цвета необязательно отражает тяжелое основное заболевание, так как всего лишь 1 мл крови на литр мочи вызывает видимое изменение цвета.

В более тяжелых случаях моча уже не прозрачная, а густая (с консистенцией, похожей на кетчуп), в ней могут присутствовать сгустки крови переменного размера.

Усугубляют кровотечение у восприимчивых пациентов нарушения в системе гемостаза, обусловленные системными проявлениями рака, его лечением (например, тромбоцитопения или диссеминированное внутрисосудистое свертывание), или приемом антикоагулянтов.

В дополнение к гематурии пациенты также испытывают симптомы нижних мочевыводящих путей, такие как:

срочность мочеиспускания;
частое мочеиспускание небольшими порциями;
ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря;
болезненное жжение при мочеиспускании.

У мужчин спазмы мочевого пузыря могут вызывать сильную направленную боль в головке полового члена. Также возникают надлобковый дискомфорт, боль в боку или спине. Если возникают такие симптомы, повышается вероятность обструкции верхних мочевых путей или выходного отверстия мочевого пузыря.

В случаях более сильного кровотечения у пациентов наблюдается задержка мочи, вторичная по отношению к тромбам, закупоривающим шейку мочевого пузыря, также известная как “задержка сгустка”.

У пациентов, получающих циклофосфамид или ифосфамид, кровотечение обычно развивается через 24-48 часов после однократного приема препаратов и длится четыре-пять дней. Интервал между началом ГЦ и предшествующей лучевой терапией варьируется от нескольких месяцев до лет после лечения. Геморрагический цистит может появиться даже через 10 или 20 лет после облучения.

Гематурия

Оценка тяжести геморрагического цистита

Несколько исследовательских групп, включая Национальный Институт Рака (NCI) разработали общие терминологические критерии (CTCAE), в них использовали различные схемы, основанные на уровне вмешательства, необходимого для терапии (таблица 2). Среди пациентов, у которых развивается тяжелая форма ГЦ, несмотря на энергичные профилактические меры, сообщается о летальных исходах, хотя это случается крайне редко.

Критерии оценки степени тяжести долгосрочной токсичности мочевого пузыря после РТ также доступны в Американской онкологической группе лучевой терапии (RTOG). Однако чаще всего используются критерии CTCAE.

Таблица 2. Национальный институт рака: общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE)

Неблагоприятное событие

Класс 1

Класс2

Класс 3

Класс 4

Класс 5

Цистит неинфекционный

Микроскопическая гематурия;

минимальное увеличение частоты, срочности, дизурии или никтурии; новое начало недержания мочи

Умеренная гематурия; умеренное увеличение частоты, срочности, дизурии, никтурии или недержания мочи;

показано:

размещение мочевого катетера или орошение мочевого пузыря; ограничение активности

Грубая гематурия – показано переливание крови, внутривенное введение лекарств или госпитализация;

Показано плановое инвазивное вмешательство

Опасные для жизни последствия; показано срочное инвазивное вмешательство

Гибель

Примечание: Неинфекционный цистит характеризуется воспалением мочевого пузыря, которое не вызвано с инфекцией мочевыводящих путей.

Диагностическое обследование пациентов с гематурией

Диагноз геморрагический цистит основан на характерной клинической картине (в том числе гематурия и симптомы нижних мочевых путей) после исключения других потенциальных причин – инфекции мочевыводящих путей, опухоль мочевого пузыря, опухоль метастатическая, мочекаменная болезнь.

Рекомендации к диагностике геморрагического цистита:

Анамнез. Для оценки вероятной сопутствующей этиологии необходим тщательный анамнез (включая оценку любых предшествующих урологических диагнозов или операций, химиотерапии и лучевой терапии, а также использования антикоагулянтов, безрецептурных и нетрадиционных лекарств). Исчерпывающая история прошлых и настоящих лекарств важна, поскольку некоторые препараты вызывают цистит спустя годы после воздействия.Обследование пациентов с гематурией может проводиться в амбулаторных условиях в условиях медицинских клиник. Госпитализация необходима только в тяжелых случаях.
Анализ мочи. Все пациенты с признаками или симптомами грубой гематурии и/или цистита должны пройти лабораторное обследование мочи (в том числе культуральное исследование или посев), чтобы подтвердить гематурию и исключить основную бактериальную инфекцию.
Цистоскопия. При отсутствии инфекции, если гематурия не является тяжелой (то есть 1-й степени (табл. 2) и проявляется быстро после химиотерапии, целесообразно проводить гидратацию и более высокие дозы Месны без дополнительного обследования. Лучше повторить анализ мочи через 4-6 недель после провоцирующей причины, чтобы задокументировать разрешение, и, если необходимо, принять дальнейшие мероприятия (лечение, диагностику).
В более тяжелых случаях или при сомнительном диагнозе показана цистоскопия для выявления опухолей мочевого пузыря и потенциальной локализации кровотечения. При цистоскопии геморрагический цистит обычно характеризуется диффузным отеком слизистой оболочки мочевого пузыря с неоваскуляризацией и телеангиэктазиями. Реже встречается наличие кровоточащего сосуда. В случаях сильного кровотечения цистоскопия проводится под наркозом. Это позволяет провести коагуляцию кровоточащих сосудов и эвакуацию сгустков.
КТ. В тяжелых случаях или при сомнительном диагнозе необходимо провести оценку верхних и нижних мочевыводящих путей с помощью компьютерной томографии (КТ) урограммы (если позволяет функция почек) для выявления опухолей почек или мочеточника, мочевого пузыря или других тазовых образований, а также мочекаменной болезни. При тяжелом ГЦ это позволяет оценить степень отягощенности сгустка в мочевом пузыре. Если урография невозможна из-за противопоказаний, выполняется МРТ или УЗИ почек и ретроградная пиелография.
Цитология. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, после трансплантации гемопоэтических клеток) могут потребоваться определение наличия вирусов и цитология (используются молекулярные методы диагностики).
Обследование на герпес. При наличии поражений на наружных половых органах необходимо провести обследование на вирус простого герпеса. Проводится мазок и посев для прямого обнаружения различными методами, в т.ч. ПЦР.
Анализы крови. При остром ГЦ необходимо провести полный анализ крови, на креатинин и параметры свертывания, например, протромбин.

Анализ крови

Дифференциальная диагностика

Инфекционный цистит. Инфекционные агенты, ответственные за цистит у онкологических больных, включают как бактерии, которые обычно вызывают инфекции у иммунокомпетентных пациентов, так и необычные патогены.

Типичные возбудители включают Escherichia coli, Proteus spp, Klebsiella spp и Staphylococcus saprophyticus. Коагулазонегативные стафилококки иногда могут вызывать цистит у пациентов с внутренними катетерами мочевого пузыря или патологией мочевыводящих путей.

Внутриклеточные патогены, такие как микоплазма и уреаплазма, редкие причины цистита у онкологических больных. Вирус простого герпеса вызывает уретрит, но редко цистит. У людей с сильно ослабленным иммунитетом Candida albicans и Candida glabrata вызывают цистит, который часто бывает геморрагическим. Паразитарные патогены встречаются крайне редко. Однако инфекцию Schistosoma haematobium следует рассматривать у пациентов из эндемичных регионов, таких как Египет.

У больных бактериальным циститом при исследовании мочи часто выявляются лейкоциты и незначительно эритроциты. Однако, отсутствие лейкоцитов у пациента с нейтропенией после химиотерапии не исключает инфекции мочевыводящих путей.

У иммунокомпетентного хозяина диагностическим признаком инфекции мочевыводящих путей количество бактериальных колоний в моче, превышающее 100000.

Вирусные инфекции. Поздний ГЦ у реципиентов трансплантата чаще возникает в результате вирусных инфекций, таких как вирус ВК и аденовирус типа 11 (-11).

Предполагается, что вирусно опосредованный геморрагический цистит представляет собой реактивацию латентной формы вируса в посттрансплантационном периоде.

Вирусная инфекция имеет достаточно яркие симптомы, но обычно она спонтанно проходит менее чем через две недели при поддерживающем лечении, включая гидратацию и обезболивание. Культура редко используется для выявления вирусной инфекции JC и BK (в основном при исследованиях).

Для выявления выделения полиомавирусов с мочой используется цитологическое исследование. Наиболее характерной аномалией полиомавирусных инфицированных клеток является увеличенное ядро с единственным крупным базофильным внутриядерным включением.

Наиболее важный аспект диагностики – отсутствие других поддающихся лечению причин геморрагического цистита и установление того, что кровотечение исходит из мочевого пузыря, а не из почек. Если оно есть, то вирусная инфекция уже не поверхностная, а распространенная на почки.

Опухоли. Дифференциальная диагностика ГЦ у пациентов, получающих лечение при раке, также включает вовлечение опухоли мочевого пузыря. Это может быть связано с прямой инвазией опухоли из соседних органов (включая исходную первичную опухоль органов таза), локальным рецидивом первичного рака мочевого пузыря или первичным образованием в пузыре.

Этот диагноз обычно устанавливается с помощью визуализации (УЗИ, КТ), цитологии мочи, цистоскопии и биопсии мочевого пузыря.

Мочекаменная болезнь. При нефролитиазе не образуется тромбов. Это позволяет отличить его от ГЦ.

Профилактика геморрагического цистита

Лучшее лечение геморрагического цистита – это профилактика.

Для пациентов, получающих ежедневно ифосфамид в любой дозе или высокие дозы циклофосфамида в условиях трансплантации гемопоэтических клеток (ГХТ), для профилактики ГЦ рекомендуется форсированный солевой диурез и Месна. Предлагается отказаться от непрерывного орошения мочевого пузыря.

Также для предотвращения прогрессирования ГЦ в более тяжелую форму, нужны тщательный контроль во время лечения и тщательное внимание к самым ранним симптомам цистита.

Пациенты должны пить не менее 2 л жидкости в день и опорожняться при первом же ощущении. Жидкости разрешается и рекомендуется обязательно принимать перед сном и просыпаться один раз в течение ночи, чтобы опорожнить мочевой пузырь. Мужчин следует осуществлять процесс мочеиспускания стоя, так лучше опорожняется мочевой пузырь.

Девушка пьет воду

МЕСНА

В соответствии с рекомендациями Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) Месну используют для профилактики ГЦ у всех пациентов, получающих ифосфамид, циклофосфамид в больших дозах.

Месна – это тиоловое соединение, которое инактивирует акролеин в моче. Таким образом снижается риск токсичности мочевого пузыря от оксазафосфоринов, таких как циклофосфамид, ифосфамид. Доказано, что это эффективный уропротектор.

В течение нескольких минут после внутривенного введения Месна окисляется до стабильного неактивного дисульфида в сыворотке крови, но он вновь активируется в почках. В моче он связывается с акролеином, образуя инертный тиоэфир, который выводится из организма.

Период полураспада препарата в сыворотке крови составляет 90 минут, а химиотерапевтические препараты имеют период полураспада шесть (циклофосфамид) и семь (ифосфамид) часов. В результате необходимы многократные дозы, поскольку для проявления эффективности Месна должна присутствовать в мочевом пузыре.

Проепарат можно вводить внутривенно (непрерывно или болюсно), подкожно (непрерывно) или перорально.

Внутривенно. Обычно использует дозу, равную 60 % от общей суточной дозы ифосфамида (когда доза ифосфамида составляет менее 2,5 г/м2 в день) или циклофосфамида. Ее делят на три применения и вводят до химиотерапии и через четыре и восемь часов после. Эффективно также введение Месны в 100% от общей дозы химиопрепарата, разделенной на два приема, введенной до и через четыре часа после лечения.
Инфузионно. Месну можно вводить в виде однократной болюсной дозы, равной 20% от общей дозы ифосфамида, с последующей непрерывной инфузией 40% дозы в течение 12-24 часов после химиотерапии. Непрерывное внутривенное введение может усиливать нефропротекторный эффект Месны (считается вторичным по отношению к метаболиту хлорацетальдегиду).Уропротекторный эффект сохраняется.
Пероральный прием. Демонстрирует устойчивую экскрецию с мочой и биодоступность с мочой, приближающуюся к таковой при в/в введении. Скорость и количество экскреции лекарства менее изменчивы во времени и более длительны среди пациентов после перорального, чем после внутривенного введения. Защитное действие эквивалентно действию препарата, вводимого парентерально. Начальная доза (20% от химиопрепарата ХП) вводится в/в, затем дают таблетки через 2 и 6 часов (40% дозы ХП). Таким образом суточная доза уропротектора составляет 100%.

Если химиотерапевтические препараты используются для лечения других заболеваний (не онкологических, например, ревматоидного артрита), рекомендаций по применению МЕСНА нет.

Форсированный диурез

Группа экспертов ASCO по химиотерапевтическим средствам и защитным средствам лучевой терапии рекомендует пациентам, получающим циклофосфамид в высоких дозах сочетать МЕСНА с форсированным диурезом или использовать только форсированный диурез (ФД).

Использование ФД (гипергидратации) как более экономичный метод защиты мочевого пузыря было предложено в 1991 году. Эффективность ФД (в/в физиологический раствор 250 мл/час и фуросемид в дозировке, достаточный для поддержания диуреза > 150 мл/час) доказана исследованиями. Геморрагический цистит развился у 7% пациентов, и только у двоих он был клинически значимым.

Пациенты, получающие тазовую лучевую терапию. Конкретных рекомендаций для предотвращения позднего радиационного цистита у пациентов, перенесших тазовую ЛТ нет.

Амифостин

Амифостин представляет собой аминотиол, который является цитопротектором в нескольких тканях, включая гемопоэтические клетки-предшественники, почечные клетки, миокард, кишечный эпителий, нейрональные клетки и уротелий мочевого пузыря. Предлагаемый механизм действия включает производство активного метаболита тиола, который действует как внутриклеточный поглотитель свободных радикалов.

Амифостин показал потенциальную ценность для предотвращения поражения ЖКТ и острой токсичности мочевого пузыря при радиации.

Например, в одном рандомизированном исследовании 205 пациентам, подвергавшимся лучевой терапии по поводу злокачественных новообразований малого таза, случайным образом были назначены ежедневные в/в инъекции амифостина (340 мг/м 2 в течение 3-5 минут в день, за 15-30 минут до лучевой терапии). Уровень острой токсичности мочевого пузыря (более 2-й степени) был значительно ниже в группе амифостина к 4-й неделе (5%), чем без него (14%). Эта разница была еще более выраженной на 7 неделе (с амифостином 0%, без него 33%).

Однако данных, подтверждающих способность амифостина предотвращать позднюю токсичность, включая ГЦ нет. Несмотря на данные этого исследования, амифостин не используется клинически в современных планах лечения лучевой терапии.

Клюквенный сок при геморрагическом цистите

Клюквенный сок широко используется в качестве профилактического средства, а в некоторых центрах считается стандартом профилактического лечения. Однако механизм его действия широко обсуждается и до сих пор в значительной степени неизвестен.

Ранние исследования показали статистически незначимые или отрицательные результаты его применения, однако данные исследования уч. Бонетты и Ди Пьерро (2012 г.) свидетельствуют о том, что экстракт клюквы в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, оказывает в целом защитное действие на слизистую оболочку мочевого пузыря.

В этом исследовании 370 пациентов с аденокарциномой предстательной железы получали радикальную, адъювантную или лучевую терапию в области предстательной железы. В первой группе 184 этих пациентов получали экстракт клюквы в качестве профилактической терапии и 186 не получали (вторая контрольная группа). В первой группе (у тех, кто принимал экстракт клюквы) наблюдалось 16 случаев инфекций нижних мочевыводящих путей (8,7%), в контрольной – 45 ИНМП (24,2%).

Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения роли клюквенного сока в качестве профилактической терапии у пациентов, которым требуется лучевая терапия в области малого таза.

Другие превентивные меры

Данные небольшого пилотного исследования 20 пациенток, проходящих лучевую терапию по поводу гинекологических злокачественных новообразований, свидетельствуют о том, что профилактические инстилляции мочевого пузыря с 40 мл 0,2% раствора хондроитинсульфата уменьшают симптомы острого лучевого цистита.

Эффективность этой профилактической меры нужно оценить в ходе более надежных исследований.

Продолжение статьи

Часть 1. Типы цистита – характеристика заболевания.
Часть 2. Эозинофильный цистит – предрасполагающие факторы, сопутствующие патологии.
Часть 3. Диагностика и лечение ЭЦ.
Часть 4. Интерстициальный цистит: причины, симптомы, диагностика.
Часть 5. Лечение интерстициального цистита.
Часть 6. Геморрагический цистит – характеристика, причины.
Часть 7. Лекарственный ГЦ – препараты, вызывающие заболевание, диагностика, лечение.
Часть 8. Диагностика и лечение цистита геморрагического типа.
Часть 9. Системные методы лечения геморрагического цистита.
Часть 10. Геморрагический цистит у онкологических больных: риски, механизмы развития.
Часть 11. Диагностика и профилактика ГЦ у больных с опухолями.
Часть 12. Фолликулярный цистит.

Источник

Рак мочевого пузыря входит в десятку наиболее распространенных в мире онкологических заболеваний, да и по частоте возникновения рецидивов – в 70-75% случаев – злокачественные новообразования этой локализации превосходят почти все прочие разновидности. Каждый год в России от этой болезни умирают более 8 тысяч онкоурологических пациентов. Vademecum разбирался, почему рак мочевого пузыря, уверенно диагностировать который клиницисты давно научились, по-прежнему остается фатальным для пациентов и дорогим для системы здравоохранения заболеванием.

По данным European Association of Urology, в мире насчитывается 2,7 млн человек, страдающих раком мочевого пузыря. Ежегодно онкологи и урологи впервые диагностируют около 430 тысяч новых случаев этого заболевания, каждый год рак мочевого пузыря уносит 165 тысяч жизней. В России в 2016 году было зарегистрировано 15 924 новых случая болезни (подробнее – в инфографике «Сфера внимания»), в общей сложности на учете по итогам прошлого года состояли 104 401 человек. «В структуре всех злокачественных новообразований рак мочевого пузыря занимает девятое место, он встречается чаще меланомы и рака печени, – замечает замдиректора по науке Национального медицинского исследовательского радиологического центра Борис Алексеев. – Но эта очень мучительная патология оказалась, если можно так выразиться, «на обочине» онкологии».

Низкую осведомленность о самом факте существования рака мочевого пузыря иллюстрирует резюме соцопроса, проведенного в январе 2017 года The European Cancer Patient Coalition в партнерстве с фармкомпанией Roche. В исследовании приняли участие 9 629 респондентов из шести стран. Результаты оказались плачевными: каждый десятый опрошенный в принципе не знал о существовании этого онкозаболевания, 62% респондентов не имели представления о признаках или симптомах заболевания. При этом 10% опрошенных сталкивались с наличием крови в моче; 20%, по их признанию, ощущали в течение трех или более месяцев абдоминальные боли; еще 25% на протяжении трех или более месяцев испытывали учащенные позывы к мочеиспусканию; 33% опрошенных в течение того же временного отрезка беспокоили боли в нижней части спины. Таким образом, у 88% участников опроса были зафиксированы симптомы, характерные в том числе и для рака мочевого пузыря. Но более половины респондентов (52%)при этом не обратились к врачу, поскольку «решили посмотреть, пройдут ли эти проявления сами по себе». В мае 2017‑го Roche опросила 466 российских онкологов и урологов, также подтвердивших низкую осведомленность граждан об этом заболевании: около 34% россиян с установленным диагнозом «рак мочевого пузыря» впервые обратились к врачу по прошествии более чем полугода с момента появления первых симптомов.

Нажмите, чтобы увеличить

КАНЦЕРОГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ

Онкозаболевания этой локализации в три раза чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, рост заболеваемости в популяции начинается в среднем с 50 лет, но именно эта аудитория, по оценкам клиницистов, уделяет своему здоровью преступно незначительное внимание. «Основной симптом – наличие крови в моче, и, к счастью, он бывает и в самом начале – когда опухоль может быть поверхностной, излечиваемой. Любая примесь крови в моче – абсолютное показание к тщательному обследованию, проведению цистоскопии, если исключаются другие причины гематурии, например, мочекаменная болезнь, – объясняет Борис Алексеев. – Но мужчины не всегда настороженно относятся к этому симптому – могут мочиться кровью месяц, три и не ходить к урологу. Существенную роль играют психологические причины – люди просто стесняются обратиться к врачу».

Гематурия может быть симптомом цистита или аденомы простаты, но дифференцировать диагноз урологи способны очень быстро. «Уровень подготовки врачей первого звена определяет, насколько быстро будет поставлен диагноз. Часто путают рак мочевого пузыря с циститом – частые позывы к мочеиспусканию, рези. Но для профильных специалистов это не составляет труда, – считает заведующий урологическим отделением НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Всеволод Матвеев. – Самый быстрый, неинвазивный и относительно дешевый метод – УЗИ, после необходимо сделать цитологическое исследование мочи. Самый надежный метод, если он выполняется опытным урологом, – цистоскопия, но, поскольку процедура не очень приятная и инвазивная, начинают, как правило, с УЗИ». Впрочем, к услугам врачей – и возможности КТ, МРТ, последняя, по сути, позволяет поставить диагноз до гистологии и биопсии. «Самый точный метод – эндоскопический, плюс взятие биопсии с мышечным слоем, что дает правильную стадию заболевания, – подтверждает заведующий урологическим отделением ГКБ им. Д.Д. Плетнева, завкафедрой урологии и андрологии ИППОФМБЦ им. Бурназяна ФМБА Алексей Мартов. – С помощью эндоскопического же вмешательства, через уретру, лечатся и все поверхностные формы рака мочевого пузыря, кроме наивысшей степени злокачественности».

У этой коварной во многих смыслах болезни есть характерная особенность: онкологи и урологи, с которыми беседовал Vademecum, говоря о раке мочевого пузыря, замечают, что речь, по сути, идет о двух различных заболеваниях – поверхностном и инвазивном. Разница – в тактике лечения.

При поверхностных опухолях стандартом считается резекция опухоли и в дальнейшем, как правило, внутрипузырная химио- или иммунотерапия. «При поверхностном раке, когда поражается слизистая и максимум подслизистая, основной метод лечения – трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря и введение каких‑либо лекарств непосредственно в мочевой пузырь», – поясняет главный уролог Минздрава РФ, руководитель Клиники урологии МГМСУ Дмитрий Пушкарь. Впрочем, по поводу основного метода лечения – резекции – идут дискуссии. «Я сторонник того, чтобы людям молодым, не отягощенным сопутствующей выраженной патологией, проводить открытые резекции, на Западе называемые парциальными цистэктомиями. Поскольку это уменьшает количество рецидивов, что доказано мировой статистикой, – говорит заведующий урологическим отделением МГОБ №62 Валерий Широкорад. – Почему? Потому что, когда мы делаем трансуретральную резекцию, мы дробно срезаем опухоль, получая в итоге «фарш», изучив который, морфологи должны сказать, есть или нет прорастание в мышечный слой. Даже при трансуретральных резекциях en block при средних и крупных размерах опухоли удалить ее через уретру без дробления невозможно. Но у меня всегда возникает вопрос: а можно ли в таком случае адекватно оценить наличие этого мышечного слоя и глубину инвазии опухоли в него? При открытых же резекциях мы удаляем все единым комплексом, на всю толщину стенки, и морфолог сам вырезает себе материал».

И тут есть нюансы, разделяющие клиницистов на два противоборствующих лагеря. После трансуретральной резекции больные находятся в отделении куда меньше, да и само вмешательство – эндоскопическое, несравнимое с открытым по степени травматичности. При открытой резекции пациенту на протяжении 8-10 дней приходится ходить с катетером, пока срастается место разреза мочевого пузыря. «Да, трансуретральные резекции, безусловно, нужны, особенно при рецидивных опухолях. Но и на Западе все чаще говорят, что при первичной опухоли правильнее делать открытые резекции и отходить от принятых ранее стандартов», – добавляет Широкорад.

Другая особенность болезни – анатомическая. Поскольку слизистая мочевого пузыря практически не имеет сосудов, всасываемость препаратов настолько низкая, что их дозировки, по определению самих врачей, «бешеные». «Если для внутривенных введений доза Митомицина‑С не превышает 12 мг, то для внутрипузырного введения мы используем дозу 40-50 мг. То же самое для вакцины БЦЖ: при реакции Манту вводится 2 мг полуживой вакцины, а в мочевой пузырь – шесть введений 150 мг, а затем – восемь введений 120 мг», – описывает медикаментозные схемы Валерий Широкорад. К счастью, химиотерапия рака мочевого пузыря – тот случай, когда препараты относительно недороги.

Но и здесь не обходится без проблем, если не финансовых, то административных. Туберкулезная вакцина применяется в терапии рака мочевого пузыря с конца 70‑х годов, но документального разрешения от санитарно‑эпидемиологической службы на ее использование фактически нет. «В Европе разрешено сливать в унитаз и смывать полуживую вакцину туберкулеза – там доказанным фактом считается, что канализационные системы, водоканалы и очистные сооружения совершенно спокойно с этим справляются. В России это официально не разрешено, но во многих центрах делается. Когда используется такая вакцина, в медучреждении должны применяться специальные емкости для противотуберкулезной обработки, куда больные должны мочиться, все эти склянки нужно обрабатывать и так далее, – поясняет на условиях анонимности интригу один из интервьюируемых Vademecum онкологов. – Лет семь назад немецкая компания Medac [производитель препарата для внутрипузырной БЦЖ‑терапии. – Vademecum] пыталась продавить этот вопрос в России, но с нашим тогда главным санитарным врачом господином Онищенко у них ничего не получилось».

Еще одна характерная черта рака мочевого пузыря – «привычка возвращаться»: до 70-75% больных сталкиваются с болезнью повторно. «Наверное, ни одна злокачественная опухоль в мире не имеет такого количества местных рецидивов, – рассказывает Валерий Широкорад из МГОБ №62. – Опухоль располагается на какой‑то стенке мочевого пузыря, когда человек мочится, пузырь сокращается – и все стенки «обнимают» эту опухоль. И так происходит пять – семь раз в день. То есть опухоль контактирует практически со всей слизистой и дает отсевы на любую другую стенку».

ТРУДОВЫЕ РЕЗЕРВУАРЫ

Если смотреть онкологическую статистику, то данные по злокачественным новообразованиям мочевого пузыря в сравнении с другими локализациями, на первый взгляд, выглядят очень даже неплохо. На больных с опухолевым процессом I‑II стадий пришлось 74% от общего числа впервые установленных в 2016 году диагнозов. Доля пациентов с заболеванием I стадии достигла почти 47%. Но у остальных пациентов, говорят онкоурологи, будут инвазивные раки, распространившиеся в мышечный слой и требующие иного – комбинированного, сочетающего внутривенную терапию с хирургией, – лечения. «Когда рак представлен инвазивной опухолью, речь идет не о трансуретральной резекции, а, к сожалению, об удалении мочевого пузыря. Пациент будет жить с выведенными в кожу мочеточниками или с искусственным мочевым пузырем. Эта ситуация более сложная, но и эти пациенты тоже имеют достойное качество жизни», – считает Дмитрий Пушкарь. После органоуносящего вмешательства таким больным формируют искусственные резервуары, сделанные из части тонкого кишечника, а затем системы отведения мочи – адаптация организма ко всем этим изменениям весьма продолжительна и мучительна. Кроме этого, у большинства пациентов после выполненной кишечной пластики начинаются проблемы с водно‑электролитным балансом. «Я уже не говорю об объеме и тяжести операции, о сложностях послеоперационного периода, но у пациентов начинается повышение шлаков в крови и пиелонефриты. Кишка же как вырабатывала свой сок, так и вырабатывает, а сок – это раздражитель, он все равно забрасывается в мочеточники, в лоханку, – объясняет Валерий Широкорад. – Основная причина смерти больных в течение первого года после удаления мочевого пузыря и формирования кишечных резервуаров – это не прогрессирование рака, а нарушения и воспалительные осложнения со стороны верхних мочевыводящих путей – мочеточников, лоханки, почек». По оценкам онкологов, на адаптацию пациента уходит от шести до 12 месяцев. В течение этого периода больным необходимы реабилитационные мероприятия – от инфузионной терапии и обучения использованию вновь сформированного мочевого резервуара до тщательных регулярных обследований, цель которых – удостовериться, что заболевание не прогрессировало и пациент не нуждается в химиотерапии. Очень долгое время пациенты с распространенным раком мочевого пузыря были лишены возможности получать комбинированную терапию. «Лет 30 в области лечения этой патологии фактически был застой – не было новых методов. Пятилетняя выживаемость при распространенном раке мочевого пузыря не превышала 6% случаев, – рассказывает Борис Алексеев. – Химиотерапия традиционно проводится на основе препаратов платины, а они очень токсичны в отношении почек. И половину больных – 48,4% – мы фактически ничем не могли лечить из‑за того, что у них почечная недостаточность, электролитные нарушения. Поэтому появление иммунотерапевтических препаратов стало определенным окном возможностей для этой группы больных». С тезисом о перспективе для пациентов, у которых невозможно проведение химиотерапии или переставших на нее отвечать, соглашается и Всеволод Матвеев из НМИЦ онкологии: «Это не универсальное лечение. Мы не знаем, сколько нужно проводить иммунотерапию и когда ее прекращать, подобных вопросов очень много, но очевидно, что это лечение – прорыв». Беда в том, что в России препараты для иммунотерапии рака мочевого пузыря пока не зарегистрированы, впрочем, и в США иммунотерапия для лечения этого онкозаболевания была одобрена FDA лишь в 2016 году.

Другая проблема, связанная с комбинированным лечением онкобольных, – междисциплинарная, состоящая в нарушении так называемой онкологической преемственности. Пациенты с онкоурологическими патологиями лечатся как в общих урологических отделениях, так и в онкоурологических. И такая схема частью профсообщества оценивается резко негативно. «Онкологических больных сейчас оперируют практически все, не имея при этом в штате ни химиотерапевтов, ни лучевых терапевтов. Но мочевой пузырь – одна из тех локализаций, при которых практически всегда, рано или поздно, мы применяем комбинированное лечение. Когда больных оперируют в урологических стационарах, им делают трансуретральные резекции и «пинают» -а теперь идите к онкологам по месту жительства, -описывает традиционную для страны практику Валерий Широкорад. – Но у поликлиник нет возможности делать какие‑то функциональные исследования, измерять давление в резервуаре, смотреть МРТ, КТ, цистоскопии, тем более прокапывать. Поэтому если вы прооперировали, то, пожалуйста, ведите этого больного до конца, выполняйте обследования с определенной регулярностью – проводите диспансерное наблюдение и адекватную реабилитацию». Еще один пример приводит Борис Алексеев: «Больных могут долго лечить эндоскопическими методами, невзирая на то, что им необходима радикальная цистэктомия. Это разные подходы – урологов и онкологов. Урологам важнее сохранить больному мочевой пузырь, и иногда они запускают пациентов, онкоурологи же подходят к делу более агрессивно, поэтому результаты лечения в специализированных онкоцентрах существенно лучше». Но контраргументы – как программные, таки лежащие исключительно в практической плоскости, – находятся и у второй стороны. «Споров здесь быть не может. Неважно, куда попадает пациент – большинство урологических отделений сегодня занимаются онкологией», – настаивает Дмитрий Пушкарь. Единственное, что тревожит в этом смысле урологов, так это нехватка в их клиниках онкологических коек. В возглавляемом Алексеем Мартовым урологическом отделении ГКБ им. Д.Д. Плетнева ежегодно проводится порядка 2 500 операций, около 25% из них – по онкопрофилю. «И слава богу, что сейчас больные могут попадать в общие урологические отделения, потому что если бы они не были распределены таким образом по больницам – все бы задохнулись, – убежден Мартов. – Должен быть системный подход, кто возражает? Онкозаболевания действительно требуют лучевой и химиотерапии. Но если госпитализация связана с экстренной ситуацией или «случайной находкой», то возможность для пациента получать адекватное лечение в урологических отделениях, имеющих высокие эндоскопические технологии и соответствующую компетенцию врачей, будет только в плюс. Мы применяем все это на потоке, а после операции оформляем больного в онкодиспансер, как и положено. Конечно, мы должны, кроме прочего, иметь сертификат онкологов». В пользу «урологической» схемы маршрутизации больных раком мочевого пузыря говорит тот факт, что онкоурологические подразделения (несмотря на то, что на онкоурологию приходится 15-20%всех злокачественных новообразований) организованы далеко не во всех диспансерах или крупных профильных больницах. «В Новосибирске, городе‑миллионнике, онкоурологии нет вообще. В Нижнем Новгороде только в прошлом году стали планировать открытие такого отделения на базе онкодиспансера, да и то – после войны и скандалов», – утверждает один из собеседников Vademecum.

УПАЛ-СЖАЛСЯ

Мерящиеся компетенциями урологи и онкологи мгновенно забывают о распрях, как только речь заходит о тарифах на терапию пациента с раком мочевого пузыря. Это заболевание, уступая по распространенности опухолям других локализаций, находится в группе лидеров по затратам на профильную помощь. «Это одно из самых дорогих заболеваний как в диагностике, так и в лечении, – говорит Алексей Мартов. – В первый год пациент должен быть обследован с помощью эндоскопии четыре раза: по меньшей мере это амбулаторн