Цистит и гормоны эстрогены

Хронический цистит – многопричинное заболевание с разнообразными факторами риска и патогенетическими механизмами, изучению которых посвящено большое количество исследований; между тем многие ключевые звенья патогенеза хронического цистита остаются недостаточно раскрытыми [1, 2]. Большое значение придается нарушению кровоснабжения в стенке мочевого пузыря и латентной иммунной дисфункции, однако их роль в генезе хронического цистита до конца не ясна, а результаты исследований зачастую носят противоречивый характер и остаются предметом дискуссии [3, 4].

Одним из основных факторов, приводящих к формированию хронического цистита, по мнению ряда авторов, являются заболевания гениталий [5, 6]. Согласно данным некоторых исследователей, у 35-57% пациенток с гинекологическими заболеваниями имеет место стойкая дизурия [7].

Пристальное внимание клиницистов привлекает проблема недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) [8]. Многие исследования показали принципиальные различия течения некоторых заболеваний у лиц с дисплазией соединительной ткани. Однако до настоящего времени взаимосвязь хронического цистита и гормонального статуса у пациенток репродуктивного возраста практически не изучена.

Цель исследования: изучение особенностей гормонального статуса у женщин репродуктивного возраста с хроническим циститом и НДСТ.

Материалы и методы

Клинические исследования проводили на базе урологического отделения и городского Центра патологии тазовых органов БУЗ Омской области «Городская больница № 2» в 2010-2014 гг. (главный врач – Юргель Н. Ю.).

Были обследованы 615 пациенток, страдающих хроническим циститом. Критериями включения в исследование послужили возраст 18-45 лет, длительность заболевания более года с хроническим циститом вне обострения, отсутствие признаков воспалительного процесса. Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 45 лет, беременность, лактация, длительность заболевания менее года, отказ от участия в исследовании.

Всем женщинам проводили оценку анамнестических и клинических данных, лабораторные (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи), инструментальные (УЗИ органов малого таза) и микробиологические (мазок вагинального секрета и содержимого цервикального канала, уретры на флору, изучение проб мочи) исследования. Определяли уровни ЛГ и ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ).

Для оценки тяжести расстройств мочеиспускания использовали оценочную шкалу International Proe Symptom Score, проводили комбинированное уродинамическое исследование (КУДИ). Состояние слизистой оболочки мочевого пузыря и уретры оценивали, выполняя цистоуретроскопию с биопсией. Полученный материал подвергали электронно­микроскопическому, гистологическому, гистохимическому исследованиям; производили фотосъемку и морфометрический анализ изображений (Open source software Artweaver 1/1©2001-2010 Boris Eyrich Software и OpenOffice org. 3.2.1. OOO 320m18 (BUILD: 9502) © 2000, 2010 Oracle Inc.). Высчитывали площадь, занятую участками стромы и переходным эпителием, суммарную площадь просвета сосудов стромы и воспалительного инфильтрата, площадь очагов склероза. Полученные значения выражали в процентах от общей площади всех фрагментов ткани мочевого пузыря.

Анализ фенотипических признаков НДСТ включал их качественный и количественный учет. Для выявления внешних признаков дисплазии и висцеральных проявлений НДСТ (малые аномалии сердца, аномалии положения ободочной кишки, почек и моче­выводящих путей, пролапс гениталий, варикозная болезнь нижних конечностей, нефроптоз) использовали таблицу, предложенную Г. И. Нечаевой (2000). На основании наличия у пациентки трех и более внешних признаков или двух главных признаков устанавливали НДСТ. Определяли уровни экскреции с мочой гликозаминогликанов (спектрофотометрическим методом), оксипролина (в комплексе органических кислот с помощью газовой хроматографии/масс­спектрометрии) и дезоксипиридинолина (ИФА); в крови выявляли концентрацию С­концевых телопептидов (иммуноферментным методом), оксипролина (в комплексе органических кислот с помощью газовой хроматографии/масс­спектрометрии), магния.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel и istica for Windows 6.0. Использовали однофакторный дисперсионный анализ; значимость различий между средними величинами и относительными показателями оценивали с применением критерия Стьюдента. Анализ зависимостей осуществляли, используя корреляционный метод Пирсона и метод ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток составлял 29,2 ± 7,9 года, у 68,7% возраст не превышал 33 лет. Продолжительность заболевания у большинства (82,5%) достигала 5,6 ± 1,1 года. Установлена высокая распространенность среди участниц исследования хронического бронхита и тонзиллита (43,7%), хронического необструктивного пиелонефрита (38,5%), заболеваний опорно­двигательного аппарата (63,9%) и синдрома раздраженного кишечника (76,0%).

Средний возраст менархе составлял 12,6 ± 1,6 года, средняя продолжительность цикла – 28,8 ± 1,3 дня. Отмечены высокая частота аномальных маточных кровотечений (67,8%), вторичной дисменореи (43,9%), длительного (в среднем 5,8 ± 0,7 года) использования внутриматочного контрацептива (42,9%). Обращает внимание высокая частота абортов в анамнезе (68,1%), протекавших с осложнениями. Частота оперативных вмешательств достигала 44,9%.

Среди гинекологических заболеваний преобладали хроническая воспалительная болезнь матки, сальпингит и оофорит (76,3%), вульвовагинит и цервицит (49,4%) и невоспалительные болезни влагалища (57,1%), при которых значительно увеличивается риск инфекции нижних мочевыводящих путей. Почти у каждой четвертой пациентки (22,3%) выявлена миома матки малых размеров, у каждой пятой (20,2%) – опущение стенок влагалища и матки I-II степени. Вторичное бесплодие имело место у 11,5% женщин.

При осмотре у 452 (73,5%) пациенток выявлены внешние признаки и висцеральные проявления НДСТ (малые аномалии сердца, аномалии положения ободочной кишки, почек и мочевыводящих путей, пролапс гениталий, варикозная болезнь нижних конечностей, нефроптоз). В среднем число внешних признаков НДСТ у этих женщин составило 7,6 ± 0,5. У участниц с НДСТ по сравнению с женщинами без нее в крови были повышены уровни оксипролина (169,4 ± 12,6 ммоль/л против 125,7 ± 11,2 ммоль/л), С­концевых телопептидов (0,74 ± 0,3 нг/мл против 0,42 ± 0,05 нг/мл) и коллагена I типа (0,77 ± 0,21 нг/мл против 0,39 ± 0,02 нг/мл; p < 0,001). Уровень магния при НДСТ был снижен (0,797 ± 0,23 ммоль/л против 0,969 ± 0,18 ммоль/л; p < 0,01).

В зависимости от наличия признаков НДСТ и сопутствующих гинекологических заболеваний участницы были разделены на три группы. Пациентки с хроническим циститом без признаков НДСТ и сопутствующих гинекологических болезней составили I группу (n = 69), 94 женщины с хроническим циститом, сопутствующими гинекологическими заболеваниями и без признаков НДСТ – II группу, 452 пациентки с хроническим циститом и НДСТ – III группу.

Пациентки предъявляли жалобы на дизурию (табл. 1, 2). Женщинам III группы в большей мере были свойственны такие расстройства мочеиспускания, как ноктурия, ургентное и стрессовое недержание мочи, затрудненное мочеиспускание; для них была характерна значительная частота умеренных и тяжелых расстройств. Эти пациентки значимо чаще (p < 0,001) указывали на нарушения мочеиспускания в детском возрасте (41,6% против 20,3% и 23,4% в I и II группах) и расстройства мочеиспускания у ближних родственников по женской линии (48,7% против 8,7% и 10,6% в I и II группах).

Таблица 1

Выраженность отдельных симптомов у участниц исследования

Примечание. Отличия от I и II групп достоверны: (*) ― p < 0,05; (**) ― p < 0,01; (***) ― p < 0,001.

Таблица 2

Оценка расстройств мочеиспускания у участниц исследования по International Proic Symptom Score

Примечание. Отличия от I и II групп достоверны: (*) ― p < 0,05; (**) ― p < 0,01.

По данным КУДИ, у 46,4% женщин I группы, у 51,1% II группы и у 67,7% III группы наблюдали гиперактивность детрузора. Ощущение первого позыва возникало при малом наполнении мочевого пузыря.

Наблюдали снижение цистометрической емкости мочевого пузыря и колебания внутрипузырного давления с максимальной амплитудой 35,3 ± 13,7 см вод. ст., внутриуретрального давления – 5,2 ± 1,4 см вод. ст. Признаки дисфункционального (обструктивного) мочеиспускания выявлены у 11,6% пациенток I группы, у 34,0% II группы и у 38,1% III группы. По данным цистоманометрии, отмечена норморефлексия детрузора, при профилометрии уретры выявили повышение максимального внутриуретрального давления до 86,4 ± 9,5 см вод. ст. и отсутствие падения его во время мочеиспускания, что косвенно указывало на возможную детрузор­сфинтктерную диссенергию. По данным профилометрии уретры, у 10,1% пациенток I группы, у 19,1% II группы и у 30,5% III группы независимо от возраста было зарегистрировано достоверное снижение максимального уретрального и запирательного давления, что клинически проявлялось эпизодами недержания мочи при напряжении.

Цистоскопическая картина отличалась различной степенью выраженности процесса. У женщин I и II групп в сравнении с пациентками III группы значительно чаще обнаруживали явления катарального цистита (p < 0,01), на фоне которого визуализировали единичные геморрагии (34,8% и 17,0% против 9,9% в III группе), фолликулярные (27,5% и 27,6% против 13,9%) и кистозные (11,5% и 12,8% против 7,3%) элементы, в III группе – лейкоплакию мочевого пузыря (89,4% против 18,8% и 25,5 % в I и II группах; p < 0,001).

Гистологическое исследование выполнено у 65 женщин из I, 88 из II и 427 из III группы. Степень морфологических изменений в стенке мочевого пузыря варьировала. Невыраженные изменения отмечены у 33,3% пациенток I, у 31,8 II и у 30,8% III группы, умеренные – у 42,0%, 36,4% и 40,3%; выраженные – у 24,6%, 22,7% и 28,9% больных соответственно. Однофакторный дисперсионный анализ показал, что основным эндоскопическим и морфологическим вариантом структурной реорганизации слизистой оболочки мочевого пузыря у пациенток с НДСТ явилась плоскоклеточная метаплазия переходного эпителия (p < 0,01 для сравнения с I и II группами).

Согласно современным представлениям о нарушении регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в условиях хронического воспаления, образование в мочевом пузыре многослойного плоского эпителия связано с тем, что среди всех форм эпидермального эпителия многослойный плоский эпителий является наиболее устойчивым к длительному воздействию неблагоприятных факторов [3].

На основании данных морфометрического анализа (табл. 3) выявлено, что у пациенток с НДСТ площадь, занятая переходным эпителием, и степень образования новых капилляров в строме стенки мочевого пузыря были достоверно меньше, а площадь воспалительного инфильтрата, соединительной ткани – больше.

Таблица 3

Отношение площади тканевых структур стенки мочевого пузыря к площади среза, % (P ± mp)

У пациенток III группы в слизистом и подслизистом слоях обнаруживали разрастания волокнистой или фиброзной соединительной ткани с лимфогистиоцитарной инфильтрацией различной степени выраженности. Состав воспалительного инфильтрата также различался в зависимости от наличия фенотипических признаков НДСТ. У женщин с НДСТ преобладали лимфоидные элементы, плазматические клетки, макрофаги, а лейкоциты встречались в небольших количествах; отмечены дистрофические изменения переходного эпителия. У пациенток без НДСТ лейкоциты обнаруживали в большем количестве (p < 0,05).

Морфологические изменения сосудов стенок мочевого пузыря указывали на расстройства внутристеночной гемодинамики. Наблюдали изменение формы микрососудов, их извитость (особенно посткапилляров и венул), полнокровие венул и капилляров. Гипоксия в результате ишемии, по мнению В. Л. Вишневского и соавт. (2010), является одним из ведущих механизмов нарушения резервуарной функции мочевого пузыря. При этом способность гладких мышц к расслаблению снижается, что в мочевом пузыре проявляется нарушением адаптации детрузора в фазу накопления, а клинически – малой емкостью и симптомами гиперактивного мочевого пузыря [9].

Установлено, что на характер воспалительного процесса в уротелии и влагалище женщин репродуктивного возраста значительное влияние оказывают уровни гонадотропных гормонов и эстрадиола. При катаральном цистите изменений их содержания не отмечено. У пациенток с умеренными и выраженными изменениями в стенке мочевого пузыря выявлены повышенные концентрации ЛГ и ФСГ, тенденция к снижению или низкий уровень эстрадиола. У участниц с плоскоклеточной метаплазией переходного эпителия наблюдали более значительное повышение концентрации гонадотропных гормонов и достоверное снижение содержания эстрадиола (табл. 4).

Таблица 4

Гормональный профиль пациенток с хроническим циститом, M ± σ

Примечания.

1. Отличия от I группы достоверны: (*) ― p < 0,01.

2. Отличия от II группы достоверны: (**) ― p < 0,001; (***) ― p < 0,01.

Результаты исследования показали, что для 38,5% женщин II группы и 79,5% III группы характерна гипоэстрогения. Обращает на себя внимание, что уровень эстрадиола изначально был значимо ниже в группе женщин с НДСТ по сравнению с пациентками I и II групп, вместе с тем концентрация эстрадиола в крови у участниц I группы была в пределах возрастных норм. Следовательно, женщины репродуктивного возраста с хроническим циститом и НДСТ имеют пониженный уровень эстрадиола как относительно нормативных значений, так и в сравнении с женщинами того же возраста, но без признаков соединительнотканной дисплазии.

Кроме того, у женщин с НДСТ выявлена тенденция к росту содержания в крови ряда стресс­индуцированных гормонов (ТТГ и пролактина, кортизола), что может свидетельствовать об имеющемся напряжении в работе адаптационно­компенсаторных механизмов. Гипоэстрогения имела различный генез и была обусловлена уменьшением овариального резерва яичников, высокими уровнями пролактина, кортизола. В некоторых случаях имело место сочетание причин, приводящих к гипоэстрогении.

Конечно, сниженный уровень эстрадиола не является непосредственной причиной хронического цистита и функциональных расстройств мочеиспускания у женщин с НДСТ, однако усугубляет течение данных заболеваний. Доказано, что бактериальная обсемененность мочевого пузыря – только предпосылка к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря [1]. В защитной системе его слизистой оболочки важная роль отводится поверхностному слою гликоамзиногликанов (муцину), выполняющему различные защитные функции, включая антиадгезивную. Образование муцина у женщин – в основном гормонозависимый процесс: эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон – на выделение его эпителиальными клетками [5]. Эта функция утрачивается при разрушении защитного слоя на фоне эстрогенного дефицита, являющегося одной из причин урогенитальных расстройств [6].

Доказано, что в условиях эстрогенного дефицита истончается или местами вовсе исчезает мукополисахаридный слой, появляются признаки демиелинизации нервных окончаний, наблюдается изменение свойств миоцитов [2]. Эти изменения приводят к быстрому распространению возбуждения с последующим хроническим сокращением детрузора и сфинктера, сопровождающимся его хроническим стазом и ишемией, что еще больше усугубляет течение и ухудшает прогноз заболевания. По той же причине значительно снижаются антибактериальные свойства слизистой – развивается локальная иммунодепрессия, что приводит к учащению атак бактериального цистита [3, 4].

Заключение

Проведенное исследование позволяет заключить, что у женщин репродуктивного возраста на характер воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря значительное влияние оказывают гормональный дисбаланс и наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).

Для пациенток с умеренными и выраженными изменениями в стенке мочевого пузыря характерны повышенные концентрации ЛГ и ФСГ, тенденция к снижению или низкий уровень эстрадиола; не отмечены изменения уровней гонадотропных гормонов и эстрадиола у пациенток с катаральным циститом.

Морфологические изменения в стенке мочевого пузыря у женщин с гормональным дисбалансом и НДСТ характеризуются разрастанием волокнистой или фиброзной соединительной ткани с лимфогистиоцитарной инфильтрацией и незначительной примесью лейкоцитов. При этом площадь, занятая переходным эпителием, и степень образования новых капилляров в строме стенки мочевого пузыря меньше, а площадь воспалительного инфильтрата, соединительной ткани – больше в сравнении с пациентками без НДСТ.

Выраженность функциональных нарушений у женщин с НДСТ и гормональным дисбалансом больше, нежели у пациенток без этих состояний.

Полученные закономерности свидетельствуют, что терапия рецидивирующего цистита у женщин репродуктивного возраста будет эффективна только при адекватной коррекции гормональных нарушений и своевременном лечении сопутствующих гинекологических заболеваний.

Источник