Антихолинергические препараты для мочевого пузыря
Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является распространенным и в значительной степени снижающим качество жизни состоянием, возникающим вследствие нарушения функции накопления мочи в мочевом пузыре. Распространенность ГМП в мире оценивают приблизительно в 12% в равной степени у мужчин и женщин (3).
Таблица. Сравнение фармакокинетических свойств антихолинергических препаратов
По определению международного общества по удержанию (ICS), ГМП – это клинический синдром, включающий ургентное мочеиспускание с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием (число мочеиспусканий > 8 раз в сутки) и ноктурией (2 и более ночных пробуждений для мочеиспускания) (1). ICS характеризует ГМП как синдром, не имеющий явной причины, а диагноз устанавливают на основании имеющихся симптомов нарушения мочеиспускания (1, 2). Для лечения больных ГМП используют различные поведенческие методики, тренировку мочевого пузыря, медикаментозные средства, физиотерапию, нейромодуляцию, внутридетрузорное введение ботулинического токсина (как в виде монотерапии, так и в сочетании) и оперативные вмешательства.
Медикаментозные средства первой линии для лечения больных с ГМП – антихолинергические препараты. Они являются антагонистами мускариновых рецепторов, расположенных на гладких миоцитах детрузора, которые участвуют в регуляции тонуса детрузора парасимпатическими нервными волокнами. Несмотря на то, что антихолинергические препараты уже в течение многих лет являются основными при лечении таких больных, их применение ограничено рядом аспектов, связанных с побочными эффектами. Первым препаратом из этой группы, одобренным FDA (США) в 1970 г., был флавоксат. Препарат обладал слабым антихолинергическим эффектом, но обладал прямым спазмолитическим действием на гладкие миоциты. По некоторым данным, препарат оказывает местное анестезирующее действие и имеет способность ингибировать фосфодиэстеразу (4). Несмотря на определенный положительный клинический эффект у больных с детрузорной гиперактивностью, в рандомизированных плацебо контролированных исследованиях (РПКИ) не получено данных о его эффективности (5). Позднее, в 1972 г., был представлен оксибутинин, который до недавнего времени оставался «золотым стандартом» медикаментозного лечения больных ГМП. Опуская сведения о ряде ранее использовавшихся препаратов, в настоящей статье представлены данные о современных пероральных антихолинергических средствах – оксибутинин, толтеродин, троспий и солифенацин, используемых в России для лечения больных ГМП.
Как уже было отмечено, антимускариновый эффект этих препаратов заключается в блокировании мускариновых рецепторов (которые активируются ацетилхолином, выделяющимся из парасимпатических нервных окончаний) в детрузоре, и тем самым подавляет непроизвольные сокращения детрузора. Исследования показывают, что основное действие антихолинергических препаратов проявляется во время фазы накопления мочи, когда отсутствует активность парасимпатических волокон, подавляя ургентность (ощущения внезапного непреодолимого позыва к мочеиспусканию) и улучшая накопительную способность мочевого пузыря (6). В настоящее время эффективность антихолинергических препаратов оценивают еще и по способности подавлять афферентные импульсы от мочевого пузыря (6).
Антихолинергические препараты отличаются по химической структуре, что отражается на их метаболизме, абсорбции, селективности и способности блокировать мускариновые рецепторы. Антихолинергические препараты разделяют на третичные и четвертичные амины. Третичные амины обладают высокой липофильностью (7), тогда как четвертичные – высокой гидрофильностью, что обуславливает их низкую способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Отсюда четвертичные амины вызывают минимальную частоту побочных эффектов, связанных с действием на центральную нервную систему (ЦНС), таких, как когнитивные нарушения и нечеткость зрения (7). Такая особенность может играть важную роль при выборе антихолинергического препарата для лечения пожилых больных с возможными имеющимися когнитивными расстройствами вследствие возрастных нарушений кровообращения головного мозга или принимающих другие лекарственные препараты с антихолинергичеким эффектом. Высокая гидрофильность также влияет на всасывание из желудочно-кишечного тракта, что может потребовать подбора индивидуальной дозы препарата (8).
В организме человека выделяют 5 типов мускариновых рецепторов (М1-М5). У здоровых людей М2 рецепторы могут участвовать в регуляции сокращения, однако их роль в сокращении детрузора значительно возрастает при патологических состояниях, включая ГМП (9). Основными рецепторами с прямым сократительным эффектом в детрузоре являются М3 (10). Парасимпатические нервные волокна, иннервирующие детрузор, также имеют мускариновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране. Они могут как стимулировать (М1), так и ингибировать (М4) выделение ацетилхолина (11). Точная роль этих рецепторов еще не определена. Также пока нет данных о функциональной роли М5 в нижних мочевых путях. Тем не менее следует отметить, что М1 рецепторы являются одними из основных в ЦНС (12) и возникновение когнитивных нарушений может быть вызвано связыванием этого подтипа рецепторов. Повышение селективности антихолинергических препаратов к М3 рецепторам дает надежду на уменьшение побочных эффектов препаратов при сохранении терапевтического действия. Однако клинических подтверждений этому пока не получено.
Существуют различия между антихолинергическими препаратами по их метаболизму и пути выведения. Метаболизм препарата печеночными ферментами цитохрома Р-450 может приводить к взаимодействию с другими препаратами, используемыми для лечения сопутствующих заболеваний и имеющими такой же метаболизм. Поэтому препараты, не подвергающиеся метаболизму в печени (четвертичные амины), имеют определенное преимущество, в частности, у пожилых людей с ГМП, как правило, имеющих «букет заболеваний», требующих медикаментозного лечения. Кроме этого выведение активной формы препарата с мочой обеспечивает дополнительное локальное действие на уротелий и может увеличивать продолжительность клинического эффекта.
Понимание этих различий, обуславливающих терапевтический эффект и безопасность антихолинергических препаратов, является важным при решении вопросов медикаментозного лечения и позволяет врачу сделать осознанный выбор для конкретного пациента. Перечисленные особенности препаратов суммированы в таблице.
Оксибутинин был синтезирован в 1960 г. для лечения повышенной моторики желудочно-кишечного тракта. Однако его клиническое использование показало эффективность при ГМП. По химической структуре оксибутинин относится к группе третичных аминов. Являясь антагонистом М2 и М3 холинорецепторов, он обладает антихолинергическим, спазмолитическим и анестезирующим действием. По данным 15 РПКИ, включавших 476 больных, среднее снижение числа эпизодов недержания мочи составило 52% и числа мочеиспусканий в сутки – 33%. Суммарно субъективное улучшение симптомов отметили 74% (от 61 до 100%) больных (13). Несмотря на то что оксибутинин на протяжении более 3 десятилетий оставался «золотым стандартом» при лечении ГМП, он обладает рядом побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, головокружение, нарушение зрения, запоры), связанных с его более выраженным избирательным действием на мускариновые рецепторы коры головного мозга и слюнных желез, которые отмечают 70% больных (от 17 до 93%). Высокая частота побочных эффектов требует подбора дозы от 2,5 до 15 мг/сут. Оксибутинин метаболизируется в печени, и его побочные эффекты связаны с его метаболитом N-дезитилоксибутинином, концентрация которого в крови в 2-5 раз превышает концентрацию самого оксибутинина и который имеет большее сродство слюнным железам. Это предположение явилось основанием для разработки медленно высвобождающейся формы (МВФ) и кожных пластырей с препаратом. Использование МВФ позволило снизить частоту побочных эффектов. Наиболее частым из них была сухость во рту, которую при дозе МВФ 10 мг/сут отмечали 29% больных (14). Клиническая эффективность кожных пластырей с оксибутинином аналогична обычной форме препарата. Недостатком этой формы являются кожные побочные эффекты в виде покраснения и зуда у 39% больных (15).
Толтеродин тартрат специально синтезирован для лечения больных ГМП. Он имеет практически одинаковую селективность к разным подтипам мускариновых рецепторов, но в то же время обладает органной специфичностью действия в отношении мочевого пузыря. Рекомендуемая дозировка 2 мг 2 раза в день не требует титрования. Доказана практически одинаковая эффективность толтеродина и оксибутинина в отношении улучшения симптомов ГМП. В то же время переносимость толтеродина оказалась лучше. Например, 9- и 12-месячные курсы лечения толтеродином закончили 91 и 85% больных соответственно и только 18% больных продолжали принимать быстро высвобождающуюся форму оксибутинина в течение 6 мес. Частота побочных эффектов при применении толтеродина практически не отличается от группы плацебо, за исключением сухости во рту, которая отмечается у 39% больных, принимавших толтеродин, и у 16% группы плацебо (16). Медленно высвобождающаяся форма толтеродина 4 мг отличается более значимым снижением эпизодов ургентного недержания мочи и лучшей переносимостью по сравнению с быстро высвобождающейся формой. Сухость во рту отмечали 23% больных, получавших МВФ, по сравнению с 30%, получавших быстро высвобождающуюся форму и 16%, получавших плацебо (17).
Троспия хлорид является антимускариновым препаратом с атропиноподобным действием. Его применяют для лечения больных ГМП уже более 20 лет. Препарат относится к группе четвертичных аминов и обладает всеми выше описанными свойствами этой химической группы. Будучи гидрофильным производным атропина и имея положительно заряженную молекулу, он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и обладает низкой биодоступностью (около 10%). Хотя биодоступность троспия хлорида уступает таковой третичных аминов, это не оказывает влияния на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Обычно препарат назначают в индивидуально подобранных дозировках от 15 мг 3 р/сут в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Препарат рекомендуется принимать до еды, т.к. при приеме совместно с пищей его биодоступность значительно снижается.
Троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается печеночному метаболизму, что определяет низкую вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Таким образом, применение троспия хлорида особенно показано пациентам, постоянно принимающим несколько медикаментозных препаратов. Другим важным следствием указанных особенностей метаболизма троспия хлорида является выделение большей части (до 80%) препарата с мочой в неизмененном виде, в то время как для оксибутинина и толтеродина этот показатель не превышает 6%. Накопление троспия хлорида в мочевом пузыре может приводить к дополнительному местному воздействию, существование которого показано в исследованиях его внутрипузырного применения (18). Кроме этого в недавнем исследовании K.S. Lip и соавт. показали, что уротелиальные клетки могут синтезировать ацетилхолин – и более того депонировать ацетилхолин, выделяющийся из нервных окончаний (19). Транспорт ацетилхолина через клеточную мембрану в уротелии осуществляется при помощи специальных белковых образований на клеточной мембране – органических катионных переносчиков. В исследовании продемонстрировано, что троспий в дозозависимой форме ингибирует активность всех трех типов органических катионных переносчиков уротелиальных клеток у человека, что значительно повышает его потенциал в улучшении накопительной способности мочевого пузыря.
При обычных условиях эффект от лечения наступает через неделю после начала приема. В клинических исследованиях у больных ГМП применение троспия в дозе 20 мг 2 р/сут в среднем снижало частоту мочеиспускания в сутки на 2,7, число эпизодов ургентного недержания мочи в неделю на 16,1 и увеличивало объем мочеиспускания в среднем на 35,6 мл (21, 22). Сравнительные исследования показывают, что эффективность троспия аналогична оксибутинину и толтеродину и в ряде исследований даже выше (23, 24). При этом троспий демонстрирует лучшую переносимость и меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с оксибутинином (7, 25). Как и у остальных антихолинергических средств, типичными побочными эффектами троспия является сухость во рту (20%) и запоры. В настоящее время проходит клиническое испытание МВФ троспия, которая при сохранении эффективности оказывает меньшее число побочных эффектов. При этом частоту сухости во рту оценивают как наименьшую среди всех пероральных препаратов антихолинергического ряда (26).
В нашей клинике также проводили исследования троспия хлорида у больных с разными формами ГМП: нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие вертеброгенных заболеваний (n = 36) и болезнью Паркинсона (n = 11) и идиопатической детрузорной гиперактивностью (n = 15). Через 24 недели лечения в дозе 15 мг/сут (5 мг 3 раза в день) отмечено снижение частоты мочеиспусканий за сутки во всех исследуемых группах. У больных с вертеброгенными заболеваниями – на 39,1% (р
Другим исследованием была оценка эффективности троспия в комплексном лечении женщин с сочетанием пролапса гениталий и симптомов ГМП (28).
Солифенацин относится к группе третичных аминов и является высоко селективным антагонистом М3 мускариновых рецепторов. Предполагается, что высокая селективность позволит снизить частоту побочных эффектов, связанных с действием на другие подтипы мускариновых рецепторов, тем не менее М3 также присутствуют в гладкой мускулатуре кишечника, слюнных железах, глазе и головном мозге, в связи с этим не исключены побочные эффекты в виде запоров, сухости во рту, нечеткости зрения и когнитивных нарушений. Эффективность, переносимость и безопасность солифенацина доказана в РПКИ. Препарат достоверно уменьшает симптомы ургентности и ноктурии, снижает число эпизодов ургентного недержания мочи. Дозировки солифенацина 5 и 10 мг уменьшают ургентность соответственно на 52 и 55% (29). Подтверждено положительное влияние лечения солифенацином на показатель качества жизни больных ГМП (30). В сравнительных исследованиях с толтеродином солифенацин имел преимущества в улучшении симптомов, при этом была отмечена аналогичная частота побочных эффектов (30). Наиболее частыми побочными эффектами солифенацина является сухость во рту (11 и 28% при 5 и 10 мг соответственно), запоры, тошнота и нечеткость зрения.
Сегодня выбор антихолинергического препарата в основном определяется его стоимостью и реже – переносимостью. Систематические обзоры исследований эффективности антихолинергических средств отмечают лучшую переносимость препаратов пролонгированного действия, принимаемых однократно, по сравнению с препаратами, требующими многократного приема. Однако препараты для многократного приема позволяют более точно титровать дозу для достижения наименьшего числа побочных проявлений при сохранении их терапевтического эффекта (31). Понимание врачом различий и особенностей существующих средств позволит сделать правильный выбор для каждого пациента. Несмотря на то, что клиническая эффективность препаратов практически одинакова, существенно различается профиль их побочных эффектов. Отличия в метаболизме и пути выведения четвертичного амина троспия хлорида делает его более привлекательным с точки зрения отсутствия взаимодействия с другими лекарственными средствами и более прицельного локального эффекта на мочевой пузырь со стороны уротелия по сравнению с третичными аминами. В дополнение к этому особенности молекулы троспия обуславливает его ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что способствует минимизации побочных эффектов со стороны ЦНС. Такая особенность крайне важна при выборе препарата для лечения пожилых пациентов с ГМП. К сожалению, отказ больных от лечения из-за побочных эффектов является одной из нередких причин неудачного консервативного лечения ГМП. Теоретически высокая селективность к М3 рецепторам позволит сократить частоту побочных эффектов, однако требуются дальнейшие клинические исследования для прямого сравнения переносимости антихолинергических препаратов и совершенствования выбора средства для индивидуального больного. Доказанная эффективность, безопасность и переносимость антихолинергических препаратов при лечении больных ГМП, значительно улучшающих качество их жизни, на сегодняшний день делает эти препараты средством первого выбора при медикаментозном лечении синдрома ГМП.
Источник
Стенограмма лекции
XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 24:23
00:00
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
– Мы приступаем к следующей секции. Из гепатологии мы переходим в урологию. Профессор Школьников Максим Евгеньевич: «Гиперактивный мочевой пузырь. Медикаментозная терапия».
Максим Евгеньевич Школьников, профессор:
– Добрый день, уважаемые коллеги! Сегодня еще раз вернемся к распространенной теме гиперактивного мочевого пузыря.
Вы видите на этом слайде: согласно эпидемиологическим исследованиям, гиперактивный мочевой пузырь встречается от 10% до 15% населения земного шара. С возрастом его частота увеличивается.
Сама проблема гиперактивного мочевого пузыря возникает и нарушает функцию нижних мочевых путей, а именно фазу накопления мочи. Все симптомы, которые возникают в этой ситуации, имеют место, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Очень важно, чтобы в этот момент в пузыре сохранялось низкое давление, чтобы он мог накопить достаточное количество мочи. Когда этого не происходит, может возникнуть это состояние.
Согласно современной терминологии, ведущим симптомом гиперактивного мочевого пузыря является ургентность. Она заключается в ощущении внезапного труднопреодолимого позыва на мочеиспускание, который трудно сдержать. Часто этот симптом также сопровождается учащенным мочеиспусканием, а также недержанием мочи.
Считают, что в основе гиперактивного мочевого пузыря лежит детрузорная гиперактивность. Это, в свою очередь, уже уродинамическое понятие. Оно заключается в непроизвольном сокращении детрузора во время фазы накопления мочи.
Основной механизм сокращения гладких мышц детрузора связывают с наличием мускариновых рецепторов, активация которых приводит к сокращению гладких миоцитов. Основную сократительную функцию выполняют М3 рецепторы, которые приводят к сокращению, но также определенную роль играют и М2 рецепторы. Они блокируют механизм расслабления гладких миоцитов, активированный ?3 адренорецепторами.
02:39
Сегодня говорят об участии других структур стенки мочевого пузыря, которые также могут приводить к возникновению тех или иных симптомов гиперактивного мочевого пузыря.
Уротелий. Видите на этом слайде: он содержит огромное количество различных рецепторов, которые реагируют на химические и физические раздражители. Также он может выделять ряд нейромедиаторов (ацетилхолин, оксид азота, АТФ), что влияет и модулирует активность гладких миоцитов детрузора, а также может приводить к активации периферических нервных волокон. Они, в свою очередь, могут приводить к возникновению того самого симптома ургентности.
Кроме этого, определенную роль отводят интерстициальным клеткам, расположенным в субуротелиальном пространстве. Они обладают определенными электрическими свойствами и содержат ряд рецепторов, активация которых может приводить к генерации электрического сигнала, его усилению и передаче на сенсорные волокна, что воспринимается центральной нервной системой как желание помочиться.
На этом слайде суммировано огромное количество лекарственных препаратов. Это данные Международной консультации по недержанию мочи. Они основаны на принципах доказательной медицины. Вы видите, что единственными препаратами, которые четко, с доказанной эффективностью в отношении симптомов мочевого пузыря, являются (единственный класс) – антимускариновые препараты.
Есть еще такие препараты, как «Оксибутинин» и «Пропиверин», обладающие смешанным действием. Их антимускариновый эффект сочетается с прямым спазмолитическим эффектом.
Еще один препарат с I А уровнем доказанности. Это «Десмопрессин», который относится к аналогам вазопрессина.
Все остальные группы препаратов, а именно – ?-блокаторы, ?-адреноагонисты, НПВС – пока еще не обзавелись достаточной доказательной базой, чтобы мы могли четко и смело их рекомендовать для лечения больных с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.
05:17
Итак, на сегодняшний день в аптеках России мы можем приобрести следующие антимускариновые препараты.
Оксибутинин. Наверняка всем специалистам, которые занимаются проблемой гиперактивного мочевого пузыря, известный препарат. Он существует на рынке приблизительно с 1960-х годов прошлого века. Очень старый препарат. Используется в качестве средства сравнения для новых разработок. Но, забегая вперед, скажу, что это наиболее токсичный из всех существующих на рынке препаратов на сегодняшний день.
Троспия хлорид. Тоже достаточно старый препарат, но зарекомендовавший себя как высокоэффективный. Забегая вперед, скажу, что у него есть довольно много необычных, уникальных особенностей, которые позволяют выделить его среди всей группы антимускариновых средств.
Толтеродин. На сегодняшний день на российском рынке существует исключительно в виде дженерика.
Солифенацин. Новый препарат (относительно новый). Он тоже хорошо себя зарекомендовал. Мы ожидаем новых данных, касающихся эффективности этого препарата у разных пациентов, больных.
Несмотря на то, что М3 рецепторы являются основными в механизме сокращения мочевого пузыря, они находятся в меньшинстве по сравнению с М2 рецепторами в стенке детрузора. Приблизительно это составляет 2:3. Имеются данные, что такие состояния как сахарный диабет, неврологические заболевания, инфраренальная обструкция, а также возрастные изменения способствуют тому, что М2 рецепторы еще больше увеличиваются по сравнению с М3 рецепторами.
Что должен представлять из себя идеальный антимускариновый препарат? Во-первых, он должен обладать максимальной тропностью к М2 и М3 рецепторам. Должен обладать максимальной уроселективностью, то есть оказывать свой эффект исключительно на нижние мочевые пути, потому что всем известно: мускариновые рецепторы также располагаются и в других гладкомышечных органах, а также слюнных железах и головном мозге. Воздействие на них может вызывать ряд практически неприемлемых побочных эффектов.
Препарат должен не влиять на другие медикаментозные средства, дабы не изменять их фармакокинетику и фармакодинамику.
Наконец, препарат должен просто применяться. В идеальном случае – один раз в день, чтобы, как говорится, выпил и забыл.
08:35
Среди представленных на рынке препаратов относительно их тропности к мускариновым рецепторам, вы видите, что троспия хлорид (или спазмекс) обладает максимальной тропностью ко всем типам мускариновых рецепторов.
Если говорить непосредственно об М3 и М2 рецепторах, то все препараты можно разделить на три основные группы. Это равносильные препараты: с одинаковой тропностью к М2 и М3. Относительно селективные М3 препараты. Суперселективные М3 препараты.
Троспия хлорид, толтеродин относятся к относительно равносильным препаратам. Вы видите, что равносильная тропность – это когда их соотношение является единицей. У троспия хлорида она 1,3, у толтеродина 3,2.
Солифенацин, оксибутинин – это относительно селективные препараты.
Наконец, дарифенацин, который пока еще отсутствует на рынке (проходит фазу исследований), относится к суперселективным М3 рецепторам.
На сегодняшний день до сих не утихли споры о том, является ли М3 селективность преимуществом или наоборот недостатком, потому как прямых сравнительных исследований, к сожалению, пока не существует.
Следующий момент, по которому можно сравнивать антимускариновые препараты. Их химическая структура. Вы видите, что большинство их них, а можно сказать практически все за исключением троспия хлорида, являются производными амина и имеют три связи азота. В отличие от троспия хлорида, который имеет четыре связи и заряженный атом азота.
Такие физико-химические свойства препарата позволяют троспию хлориду, в отличие от других средств, практически не проникать в ЦНС. Более того, есть данные, что в барьерных клетках существует специальный гликопротеин. Это молекула, которая активно выводит троспия хлорид из ЦНС.
10:58.
Взгляните. На этом слайде показано: физико-химические свойства троспия хлорида приводят к тому, что он обладает крайне высокой гидрофильностью и низкой липофильностью. Соответственно, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Если препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, он обладает значительно лучшим профилем побочных эффектов. Особенно связанных с действием на ЦНС. Особенно это важно у детей, а также у пожилых пациентов, у которых имеется ряд сопутствующих заболеваний, отражающихся на функции головного мозга. К примеру, энцефалопатии, инсульты. Такие больные могут принимать большой ряд других препаратов, которые уже влияют на ЦНС.
Низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер является определенным преимуществом троспия хлорида по сравнению с другими средствами.
Каким еще образом можно сравнить имеющиеся антимускариновые средства?
Вы видите на этой таблице, что троспия хлорид в отличие от оксибутинина, толтеродина, солифенацина практически не метаболизируется в печени. Он не имеет метаболитов с антихолинергическим эффектом, с которым, как правило, связывают большинство побочных эффектов. За счет этого он, естественно, не влияет никак на фармакокинетику других препаратов, которые пациенты могут принимать параллельно с антимускариновыми средствами.
Еще один интересный момент. Троспия хлорид, в отличие от других препаратов, в практически неизмененной форме выделяется почками с мочой. Это позволяет ему оказывать определенный местный эффект, что очень важно.
Считается, что ацетилхолин выделяется не только из нервных волокон, но также он выделяется и из уротелия в ответ на его растяжение. Он активирует мускариновые рецепторы, расположенные в уротелиальных клетках. Те выделяют аденозин-3 фосфорную кислоту. Она активирует адренергические рецепторы на сенсорных волокнах и вызывает ощущение ургентности.
Находясь в моче, троспия хлорид способен блокировать мускариновые рецепторы уротелия, нарушая таким образом один из компонентов, одно из звеньев патогенеза гиперактивного мочевого пузыря (по сравнению с другими средствами, которые не проникают в мочу, а действуют, находясь исключительно в сыворотке крови).
14:00
Известна высокая эффективность этих препаратов. В среднем, считается, что у 77% пациентов антимускариновые средства уменьшают имеющиеся симптомы. Я не буду повторять, приводить сравнительные таблицы. Покажу лишь данные 2009-го и 2010-го годов. Это данные исследования троспия хлорида, на которых хорошо видно, как использование препарата меняет структуру ургентности.
Если вначале лечения преобладает средняя и сильная ургентность, то в результате применения препарата больные отмечают либо легкую ургентность, либо она вообще исчезает.
На этом слайде представлены данные нашей кафедры. Мы использовали препарат у пациентов с различными видами гиперактивного мочевого пузыря. Это идиопатический активный мочевой пузырь и его сочетание с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Также, вы знаете, есть гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности. Это очень сложная категория больных с непонятным механизмом возникновения симптомов. Также у больных с нейрогенной детрузорной гиперктивностью в результате заболеваний позвоночника и болезни Паркинсона.
Препарат хорошо себя показал в виде уменьшения числа количества мочеиспусканий в сутки, увеличения объема мочеиспускания, что подтверждено уродинамическими данными в виде увеличения цистометрической емкости.
Тем не менее, я повторю, что во всех группах результаты оказались достоверными, за исключением гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Это, по-видимому, обусловлено тем, что симптомы связаны не с мускариновыми механизмами, а с какими-то иными: пуринергическими либо адренергическими.
Что очень важно?
Эффект троспия хлорида, по нашим данным, может сохраняться достаточно длительное время. На этом слайде показано, что в течение 2 лет те пациенты, которые остались под нашим наблюдением (17 пациентов из 47), сохранили хороший эффект в виде уменьшения числа мочеиспусканий и ургентных позывов. Он не только не уступал исходным данным, полученным через три месяца, но даже в ряде случаев его превосходил.
16:45
Еще одни любопытные данные. На сегодня троспия хлорид существует в аптеках в дозе 5 и 15 мг. В Европе он еще существует в дозе 30 мг. Наконец, с лета этого года она будет продаваться в наших аптеках. Пациенты смогут приобретать троспий в дозе 30 мг в одной таблетке.
Если вы взглянете на эти диаграммы, они отражают исследование-опрос более 3000 докторов. Это врачи общей практики, урологи и гинекологи (к сожалению, гинекологи не поместились на этом слайде). Вы видите, что большинство докторов общей практики предпочитают изначальную дозу 30 мг в сутки, тогда как специалисты-урологи уже более смелы в своем выборе и используют (четверть урологов использует) дозу 45 мг в сутки.
Чем хорош препарат? Препарат очень легко титруется. Его дозу можно как уменьшать, так и увеличивать в зависимости от желаемого эффекта и выраженности побочных проявлений. Если врачи общей практики использовали максимальную дозировку в основном 60 мг в сутки, то урологи абсолютно безболезненно увеличивают эту дозировку до 90 мг в сутки.
Есть научные исследования, которые подтверждают полную безопасность препарата в такой высокой дозировке.
Как правило, врачи общей практики предпочитают назначать препарат один или два раза в сутки, тогда как специалисты его назначают два или три раза в сутки.
В нижней части слайда, обратите внимание, очень интересные данные. Если препарат троспия хлорид назначить в разовой дозировке 45 мг, то уровень его концентрации практически такой же, как и у толтерадина пролонгированной формы. Это говорит о том, что препарат не нуждается в какой-то новой форме, которая бы позволяла ему медленно выделяться, чтобы снизить число побочных эффектов и избавить препарат от наличия пиковых концентраций и колебаний.
Несмотря на наличие определенного выбора и обилия препаратов, на мой взгляд, наиболее оптимальным с точки зрения лечения больных гиперактивным мочевым пузырем я считаю препарат троспия хлорид за счет его определенных свойств.
Не проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, отсутствие метаболизма в печени и перекрестного взаимодействия с другими средствами, локального действия на уротелий, возможность гибкого подбора оптимальной дозировки от 15 до 90 мг в сутки.
Препарат начинает действовать достаточно быстро – от 3 до 7 дней. Если после недели нет эффекта, нет необходимости ждать и заставлять больного мучиться с имеющимися симптомами. Можно подбирать другие средства.
Наконец, фармакокинетика препарата позволяет применять его не только три раза в сутки, как рекомендуется, но можно использовать его 1 и 2 раза в сутки, что не влияет на его колебания в сывороточной концентрации и позволяет достичь хорошего клинического эффекта.
Спасибо.
20:45
Оксана Драпкина: Спасибо большое. Есть вопросы.
Максим Школьников: Итак, вопрос.
Каковы первые симптомы гиперактивного мочевого пузыря у женщин? С какими заболеваниями проводить дифференциальный диагноз?
Очень хороший вопрос. Я бы не делил вопросы на первые и вторые. Есть единственный основной симптом – это ургентность (возникновение внезапного сильного позыва, который человек не может терпеть).
Безусловно, этот симптом может возникать и при других очевидных урологических заболеваниях: камень мочевого пузыря, цистит, аденома предстательной железы. Когда вы исключите все эти очевидные урологические заболевания и не найдете никакой причины, которая могла бы объяснять наличие этих симптомов, именно такому пациенту можно поставить диагноз «гиперактивный мочевой пузырь».
Второй вопрос.
Как долго пациенты с гиперактивным пузырем вынуждены принимать антимускариновые препараты?
Тоже вопрос актуальный, поскольку мы вынуждены говорить о том, что препараты действуют, пока их принимаешь. Как только пациенты перестают принимать антимускариновые средства, к сожалению, симптомы, как правило, возвращаются.
Международные рекомендации советуют продлевать курс лечения порядка трех месяцев. В дальнейшем пациент может прекратить прием и оценить свои симптомы. Если симптомы не возвращаются, замечательно. Мы помогли, мы вылечили. Если симптомы возвращаются, к сожалению, пациенты опять вынуждены принимать эти препараты.
22:29
Оксана Драпкина: У вас еще есть очень интересный вопрос. Можно я его прочитаю, чтобы люди слышали?
Максим Школьников: Конечно.
Оксана Драпкина: Эквивалентны ли по своей сути понятия «синдром гиперактивного мочевого пузыря» и «синдром раздраженной кишки»?
Максим Школьников: Тоже хороший вопрос. Я считаю, что эти состояния действительно эквивалентны: и там и здесь пациенты вынуждены часто посещать туалет. В одном случае, чтобы помочиться. В другом случае – чтобы опорожнить прямую кишку. Уже с этой точки зрения они эквивалентны.
Но даже если рассматривать патогенетические механизмы, то, на мой взгляд, здесь тоже все схоже, потому что гиперактивный мочевой пузырь можно так же назвать раздраженным мочевым пузырем, притом, что мы не имеем никаких видимых очевидных причин, которые могли бы приводить к этому состоянию. Так же, как и при СРК.
Валентин Фадеев: В ветеринарной практике в силу определенного строения, скажем так, совмещенного у ряда животных (у птиц, по-моему) это было бы нечто единое патогенетически.
Оксана Драпкина: Интересная идея!
Валентин Фадеев: Использовать у животных? У собак, чтобы реже с ними ходить гулять!
Оксана Драпкина: Максим Евгеньевич, все, о чем вы нам сегодня рассказываете. Видите, как полезно нам общаться! Вся Россия нас сейчас смотрит. Я думаю, разные тематики, которые мы сегодня обсуждаем, порождают разные вопросы. До этого был синдром раздраженной кишки. Сейчас синдром гиперактивного мочевого пузыря. Эти вопросы сами рождаются. Это сила внутренних болезней!