Альфа блокаторы при цистите

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, №3 май 2009 E.И. Ермакова, к.м.н. ЦАГиП им. В.И. Кулакова, Москва

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – одна из наиболее распространенных и сложных проблем в современной урогинекологии. И хотя данное заболевание не ведет к летальному исходу или серьезным нарушениям общего состояния, но приводит пациенток к социальному остракизму, резкому снижению “качества жизни”, депрессиям, неврозам, сексуальным расстройствам (11).

Актуальность данной проблемы обусловлена широкой распространенностью ГАМП среди населения, как женского, так и мужского пола. По данным последних популяционных исследований, проведенных в европейских странах (Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции, Великобритании) и США, симптомы ургентного мочеиспускания отмечает не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% – женщины и 44% – мужчины. Причем с возрастом частота симптомов возрастает до 30% у лиц старше 65 лет и до 40% – после 70 лет (12).

Говоря о причинах ГАМП (синдроме императивных нарушений мочеиспускания), надо отметить, что данное заболевание является многофакторным.

Одной из наиболее частых причин развития данной патологии у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты (8).

Второй по значимости и распространенности причиной развития синдрома императивного мочеиспускания является эстрогенная недостаточность. Большинство женщин старше 45 лет указывают на то, что начало заболевания совпадает с наступлением менопаузы. Причем распространенность этого симптомокомплекса зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет, до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет, что связывают с нарастанием эстрогенного дефицита и, как следствие этого, ишемией мочевого пузыря и атрофией уротелия (1,3,14).

Причиной развития синдрома императивного мочеиспускания может стать различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы, опухоли, кисты головного и спинного мозга (3, 10). Нередко ГАМП возникает у женщин, перенесших различные гине-кологические операции: экстирпация матки, гистерэктомия, а также эндоуретральные операции. Развитие нарушений мочеиспускания и недержания мочи у женщин после радикальных операций на матке связаны с парасимпатической и соматической денервацией мочевого пузыря, уретры и мышц тазового дна, нарушением анатомических взаимоотношений органов малого таза; если при операции удаляются яичники, то дополнительно возникает гипоэстрогения (5,15).

Среди других причин возникновения данного заболевания некоторые авторы выделяют сахарный диабет и малоподвижный образ жизни (10,14).

Патогенез ГАМП дискутируется и до настоящего времени до конца не изучен. Старое представление о патогенезе синдрома императивного мочеиспускания базируется на нарушении иннервации мочевого пузыря и уретры. Вышеперечисленные причины (воспаления, ишемия, травмы) могут вызывать повреждение холинэргических нервных волокон, иннервирующих детрузор. В неизмененных холинэргических волокнах развивается повышенная чувствительность к холинэргической нервной стимуляции, что проявляется нестабильными сокращениями детрузора (3,10).

Одним из эффективных препаратов группы а-адреноблокаторов, применяемых для лечения ГАМП, является Фокусин® (тамсулозин, Zentiva). Фокусин® обладает высокой селективностью, избирательно и конкурентно блокируя постсинаптические a1A-адренорецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры, а также a1Д-адренорецепторы в теле мочевого пузыря.

В настоящее время существуют несколько теорий развития ГАМП. Доминируют: нейрогенная теория и теория миргенной дистрофии детрузора. Согласно нейрогенной теории, мочеиспускание представляет собой сложный рефлекторный акт, контролируемый центрами спинного и головного мозга. Накопление мочи зависит: 1) от спинальных рефлекторных механизмов, активирующих симпатические (через поясничный отдел спинного мозга) и соматические проводящие пути к уретре; 2) от тонической подавляющей системы в головном мозге, которая подавляет передачу парасимпатического возбуждения к детрузору. Мочеиспускание осуществляется посредством угнетения симпатических и соматических путей передачи и активации спинобульбоспинальных парасимпатических рефлекторных путей, проходящих через центр мочеиспускания в “клювовидном мосту” (rostral pons). Результаты экспериментальных, физиологических и анатомических исследований подтверждают предположение о наличии в стволовой части мозга (rostral pons) центра мочеиспускания, который функционирует по типу “вспышек” нейрогенной активности и стимулирует рефлекторную цепь мочеиспускания. Пусковая точка, по-видимому, регулирует “возможности” мочевого пузыря (он начинает функционировать при критическом уровне афферентной активности, поступающей от барорецепторов в стенке мочевого пузыря), а также координирует активность мочевого пузыря и наружного сфинктера уретры. Центр мочеиспускания в стволе находится под влиянием высших регулирующих центров головного мозга. Стимуляция участков переднего и латерального гипоталамуса у животных вызывает сокращения мочевого пузыря и мочеиспускание. Стимуляция задних и медиальных участков гипоталамуса приводит к подавлению активности мочевого пузыря. Исследования у людей с использованием томографии с протонной эмиссией показали, что два участка коры (правый дорсолатеральный префронтальный участок коры и передняя опоясывающая извилина) в момент мочеиспускания активны. Установлено, что активные участки располагаются преимущественно справа – в правой части мозга (3,5,9). Таким образом, очевидно, что различные изменения как в периферической, так и в центральной нервной системе могут быть причиной развития гиперактивности детрузора.

Согласно миогенной теории, патогенез ГАМП заключается в том, что в основе дисфункции детрузора лежит недостаточность его энергетического метаболизма, обусловленная многими факторами, в том числе расстройствами кровообращения. Указанное звено патогенеза схематически можно представить следующим образом: повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы –> спазм артериальных сосудов мочевого пузыря –> нарушение поступления и утилизации кислорода в гладкомышечных клетках детрузора –> энергетическая гипоксия –> дистрофические изменения в клетках детрузора –> чрезмембранные нарушения транспорта кальция –> гиперактивность детрузора –> уменьшение резервуарной функции мочевого пузыря –> синдром императивного мочеиспускания (2).

В последние годы рассматривается роль уротелия в патогенезе ГАМП (уротелиогенная теория), которая предполагает, что изменения чувствительности и сцепления в сети уротелий – миофибробласт приводит к повышению активности детрузора. Уротелиогенная гипотеза опирается на изменение в уротелий – сети интерстициальных клеток – 1C-LP. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что патология мочевого пузыря приводит к нарушению связей между интерстициальными клетками и миофибробластами, что в свою очередь ведет к формированию функционального синцития с пейсмекерной активностью (автономный водитель ритма), вызывая патологические сокращения детрузора. Несмотря на множество теорий, выделить ведущее звено патогенеза сложно, и вероятнее всего, изменения в центральном и периферическом звеньях сочетаются и усугубляют друг друга.

Гиперактивный мочевой пузырь – это симптомокомплекс, обусловленный избыточной активностью мышцы мочевого пузыря – детрузора, неадекватной реакцией его на наполнение и включающий:

императивный (ургентный) позыв на мочеиспускание (ощущение неотвратимости мочеиспускания);

поллакиурию (частые позывы на мочеиспускание – 8 и более раз в сутки);

ноктурию (частые мочеиспускания в ночное время, более одного эпизода мочеиспускания в ночное время);

императивное недержание мочи (неудержание мочи при ургентном позыве). В тяжелых случаях заболевание ведет к снижению работоспособности, развитию неврозов, депрессии, нарушениям сна, сексуальным дисфункциям. Установление диагноза ГАМП осуществляется на основании тщательно собранного анамнеза, анкетирования, осмотра больной в гинекологическом кресле, определении функциональных проб (кашлевой пробы, пробы Вальсальвы). Безальтернативным методом для диагностики недержания мочи является комплексное уродинамическое исследование, которое при помощи ряда тестов позволяет определить нарушения функции мочевого пузыря, сфинктерной системы и мочевыводящих путей и осуществить выбор метода лечения данных нарушений (6, 9). Уродинамическими критериями ГАМП являются:

повышение чувствительности уротелия;

некоординированные колебания детрузорного давления в фазу наполнения мочевого пузыря (более 10-15 см водн. ст.);

снижение функционального и максимального цистометрических объемов мочевого пузыря;

нестабильность уретры. В настоящее время развитие компьютерных технологий предоставляет новые возможности в ультразвуковом исследовании нижних мочевых путей. Одним из перспективных направлений в УЗИ является трехмерная эхография. При трехмерной реконструкции оценивается объем, толщина стенок в разных отделах мочевого пузыря, состояние слизистой оболочки мочеполового тракта, состояние внутреннего сфинктера уретры, а также, возможно, определить кровоток в области шейки мочевого пузыря и уретры, что позволяет оценить степень ишемии детрузора (5,10). Лечение ГАМП, как правило, консервативное, в редких случаях оперативное (денервация мочевого пузыря, пластика мочевого пузыря) (4, 7). Консервативное лечение подразумевает немедикаментозные и медикаментозные методы, которые применяются в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом. Медикаментозная терапия:

м-холинолитики;

α-адреноблокаторы;

заместительная гормонотерапия;

ингибиторы обратного захвата серотонина. Немедикаментозные методы:

тренировка мышц тазового дна методом биологической обратной связи;

физиотерапия;

электростимуляция (индукция сокращений мышц тазового дна);

нейромодуляция (стимуляция корешка сакрального нерва). Медикаментозная терапия является основополагающей в лечении императивных нарушений мочеиспускания. От правильности выбора препарата зависит эффективность лечения, которая выражается не только в клиническом улучшении на фоне терапии, но и в длительности последующей ремиссии. Учитывая ишемический компонент в патогенезе ГАМП, для лечения пациенток с синдромом императивного мочеиспускания в настоящее время достаточно широко применяются α-адреноблокаторы. Препараты этой группы прерывают патогенетическую цепь, связанную с развитием ишемии мочевого пузыря, в самом начале – на уровне адренорецепторов. Блокада α1-адренорецепторов сопровождается стереотипной реакцией детрузора, которая выражается в его расслаблении в фазу наполнения, увеличении резервуарной функции мочевого пузыря (2,13). Вследствие этого достигаются существенные позитивные изменения функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта в ответ на ограничение влияния симпатической нервной системы, что выражается в исчезновении поллакиурии и нормализации суточного профиля мочеиспускания. Одним из эффективных препаратов группы а-адреноблокаторов, применяемых для лечения ГАМП, является Фокусин® (тамсулозин, Zentiva). фокусин® обладает высокой селективностью, избирательно и конкурентно блокируя постсинаптические α1 А-адренорецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры, а также α1Д-адренорецепторы в теле мочевого пузыря, в связи с чем развиваются следующие эффекты:

снижение тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры;

увеличение резервуарной функции мочевого пузыря;

уменьшение частоты мочеиспусканий в сутки;

уменьшение ишемии мочевого пузыря;

уменьшение симптомов обструкции; снижение Объема остаточной мочи. Благодаря последнему фармакологическому эффекту, α-адреноблокаторы являются препаратами выбора для лечения пациенток с явлениями функциональной обструкции, когда на фоне частых, императивных позывов наблюдаются периодически возникающие эпизоды задержки мочи, несвязанные с Анатомической патологией. Высокая селективность препарата Фокусин® обеспечивает ему низкую токсичность, он редко вызывает побочные эффекты. Способность Фокусина воздействовать на α1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α1В-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов, в связи с чем препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного артериального давления (АД) как у лиц с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД. В результате низкой токсичности Фокусина применение его может быть более длительным: до 6-12 месяцев. Цель исследования: изучить эффективность и переносимость препарата α-адреноблокатора Фокусин® при лечении женщин с императивным и смешанным недержанием мочи. Материалы и методы. За период с января по апрель 2009 г. в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ “НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий” препаратом Фокусин пролечены 52 пациентки с недержанием мочи. Все больные были разделены на II группы: I группа – 30 пациенток с ГАМП; II группа – 22 женщины со смешанным недержанием мочи (медикаментозная терапия применялась в качестве I этапа для устранения императивного компонента). Возраст пациенток колебался от 36 до 68 лет (средний возраст – 52 года). Фокусин® применялся в дозе 400 мг в сутки в течение 3 месяцев. Перед началом терапии всем пациенткам проводилось анкетирование, заполнение дневников мочеиспусканий, комплексное уродинамическое исследования (КУДИ). По результатам анкетирования и дневников мочеиспусканий до начала терапии суточный ритм мочеиспусканий у пациенток I группы составил от 9 до 21 раза (в среднем – 15 раз); у пациенток II группы – от 8 до 17 раз (в среднем -12 раз). По результатам уродинамического исследования у женщин обеих групп определялось снижение функционального и максимального цистометрического объемов, а у 57,4% женщин отмечались признаки нестабильности детрузора, у 30% определялись подпороговые колебания детрузорного давления, у 12,6% – нестабильность уретры. Кроме того, у пациенток II группы отмечались уродинамические признаки стрессового недержания мочи разной степени выраженности. Результаты. При анализе эффективности медикаментозного лечения с применением препарата Фокусин® в течение 3 месяцев мы учитывали оценку, которую давали пациентки, а также результаты обследования (дневников мочеиспусканий, функциональных проб, КУДИ). Всем женщинам после окончания терапии было предложено оценить свое состояние в баллах: 0 – отсутствие эффекта или ухудшение состояния; 1 – минимальные изменения без чувства удовлетворения; 2 – значительное улучшение состояния, при этом остаются редкие эпизоды недержания мочи, возникающие при сильном позыве; 3 – полное исчезновение поллакиурии и непроизвольных потерь мочи. Результат, оцененный больными от 0 до 1, нами рассматривался как отрицательный, от 2 до 3 – как положительный. Анкетирование показало, что 86,6% пациенток I группы оценили результат лечения как положительный (2 или 3 балла). Во II группе процент положительных результатов был несколько ниже – 77,2%. Суточный ритм мочеиспусканий по дневникам у пациенток I группы после лечения составил от 6 до 10 раз (в среднем -8 раз); у пациенток II группы – от 7 до 12 раз (в среднем – 9 раз). Высокая эффективность препарата подтверждалась и данными комплексных уродинамических исследований: у всех пациенток отмечалось увеличение функционального и максимального объемов мочевого пузыря; нестабильности детрузора и уретры не было выявлено ни у одной пациентки; у 33,4% женщин из I группы и у 36,4 % из II отмечались подпороговые колебания (от 1 до 8 см водн. ст.) детрузорного давления. Заключение. Проведенное исследование показало, что α-адреноблокаторы являются эффективными препаратами для лечения пациенток как с императивным, так и со смешанным недержанием мочи (в качестве I этапа лечения). Блокада α1-адренорецепторов приводит к устранению ишемии мочевого пузыря, к расслаблению детрузора в фазу наполнения, увеличению резервуарной функции мочевого пузыря, что выражается в исчезновении поллакиурии и нормализации суточного профиля мочеиспускания.

Диагноз интерстициальный цистит (Синдром Болезненного Мочевого пузыря) может быть поставлен на основании таких симптомов, как хроническая тазовая боль, чувство давления или дискомфорта, связанных с наполнением мочевого пузыря и сопровождаемых поллакиурией и/или императивными позывами к мочеиспусканию. Дальнейшая диагностика основана на цистоскопии с гидробужированием и результатах морфологического исследования.

Консервативная терапия интерстициального цистита направлена прежде всего на так называемую не-язвенную форму интерстициального цистита, которая характеризуется отсутствием Гуннеровских поражений при цистоскопии, наличием гломеруляций при цистоскопии с гидробужированием и характерными морфологическими изменениями (повышенное количество макрофагов, грануляционная ткань, воспалительный инфильтрат).

I. Пероральная терапия

Анальгетики

Поскольку боль является основным симптомом интерстициального цистита, снижение интенсивности болевого синдрома является первоочередной задачей терапии. С этой целью, пациенты активно применяют нестероидные противовоспалительные средства. К сожалению, в связи с участием висцерального и нейропатического компонента в патогенезе болевого синдрома при интерстициальном цистите, НПВС обычно неэффективны.

Наркотические анальгетики более эффективны и могут применяться для кратковременного обезболивания при усилении болевого синдрома. Поскольку интерстициальный цистит – хроническое заболевание, в тяжелых случаях возможен длительный прием наркотических анальгетиков, но с особой осторожностью (1).

Глюкокортикоиды

Публикации, посвященные результатам применения глюкокортикоидов при интерстициальном цистите, весьма противоречивы и демонстрируют как многообещающие (2), так и разочаровывающие результаты (3). Soucy предложил использовать преднизолон при язвенной форме интерстициального цистита, рефрактерной к другим видам терапии (4). Следует отметить, что серьезные побочные эффекты глюкокортикоидов затрудняют их длительное применение.

Антигистаминные препараты

Известно, что макрофаги играют важную роль в патогенезе интерстициального цистита. Поскольку при их дегрануляции выделяется множество биологически активных веществ, в том числе гистамин, применение блокаторов гистаминовых рецепторов выглядит вполне логичным. Существуют исследования, посвященные результатам применения блокаторов Н1 (5) и Н2 (6) рецепторов, с достаточно противоречивыми результатами.

Гидроксизин

Гидроксизин («Атаракс») является блокатором Н1-рецепторов с интересными дополнительными свойствами: он блокирует нейрональную активацию макрофагов за счет ингибирования синтеза серотонина макрофагами таламуса. Из побочных эффектов следует отметить сонливость и общую слабость, которые впрочем в большинстве случаев исчезают в ходе лечения(7). Согласно данным Theoharides, 90% пациентов сообщали об улучшении самочувствия.

Интересным является тот факт, что пациенты с интерстициальным циститом и сопутствующим синдромом раздраженного кишечника, мигренью – также демонстрировали снижение симптомов этих заболеваний (5). В отличие от впечатляющих результатов пилотных исследований (5,8), проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование не показало статистически достоверной разницы между гидроксизином и плацебо (9). Все же, комбинация гидроксизина и перорального приема пентозан-полисульфата оказалась эффективной в 40% случаев, против 13% у плацебо.

Амитриптилин

Трициклический антидепрессант амитриптилин уменьшает выраженность болевого синдрома, поллакиурии и ургентности при интерстициальном цистите. Возможным механизмом действия амитритилина является блокада м-холинорецепторов мочевого пузыря, ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина, блокада Н1-рецепторов. Кроме того, амитриптилин является анксиолитиком (10).

Результаты нескольких исследований продемонстрировали эффективность перорального применения амитриптилина при интерстициальном цистите (11 – 13). В одном из проспективных исследований 4-х месячный прием амитриптилина привел к статистически достоверному снижению болевого синдрома и ургентности, при этом функциональная емкость мочевого пузыря и поллакиурия изменились, но незначительно (14).

В последующих исследованиях 64% пациентов продемонстрировали положительный результат на фоне 20-месячного приема амитриптилина. 46% участников исследования сообщили о хорошем или отличном эффекте от приема амитриптилина (15,16). Амитриптилин продемонстрировал статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо. Из побочных эффектов отмечались увеличение массы тела и сонливость.

Пентозан полисульфат

Считается, что пентозан полисульфат («Элмирон») способствует восстановлению дефектов защитного гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. Существенное улучшение симптомов интерстициального цистита (боль, поллакиурия, ургентность) было зафиксировано в результате курса пероральной гликозаминогликан-заместительной терапии пентозан полисульфатом. Не отмечено улучшения ноктурии. Терапия пентозан полисульфатом продемонстрировала более высокую эффективность у пациентов с Гуннеровскими поражениями мочевого пузыря, по сравнению с неязвенной формой интерстициального цистита (19).

Стандартная терапевтическая доза 150-200 мг дважды в день между приемами пищи продемонстрировала недостаточную абсорбцию в ЖКТ и следовательно, низкую биодоступность препарата. В одном из исследований сравнивались дозы в 300, 600 и 900 мг, которые продемонстрировали достаточную эффективность, которая впрочем не была дозозависимой. Эффективность пероральной гликозаминогликан-заместительной терапии пентозан полисульфатом больше зависела от продолжительности курса. Половина участников исследования продемонстрировала положительные результаты после 32-х недель терапии пентозан полисульфатом. Не было отмечено значительных побочных эффектов.

У пациентов с недостаточной эффективностью пероральной терапии интерстициального цистита пентозан полисульфатом была продемонстрирована эффективность подкожных инъекций гепарина по следующей схеме: стартовая дозировка – 5000 ЕД 2-3 раза в день на протяжении 12 дней, затем переход к поддерживающей дозе 5000 ЕД 1 раз в день на протяжении 6 месяцев (необходимый срок для восстановления уротелия) (21).

Хондроитинсульфат, гиалуронат натрия

Пока лишь незначительное количество исследований посвящено эффективности пероральной гликозаминогликан-заместительной терапии хондроитинсульфатом и гиалуронатом натрия (“IALuril” soft gels, «Уролайф»). Тем не менее, данные пилотных исследований указывают на снижение болевого синдрома и поллакиурии у пациентов с дефектами гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря (интерстициальный и лучевой цистит). Дозировка составляла 200 – 400 мг хондроитинсульфата трижды в день на протяжении 3-6 месяцев. (36).

Антибиотики

Роль антибактериальных препаратов в терапии интерстициального цистита представляется весьма ограниченной, хотя некоторые исследования продемонстрировали уменьшение болевого синдрома и ургентности на фоне антибактериальной терапии (22).

Иммунодепрессанты

Согласно данным Oravisto, терапия азатиоприном приводит к снижению болевого синдрома и поллакиурии у пациентов с интерстициальным циститом (23). Пилотные исследования эффективности циклоспорина А (24) и метотрексата (25), продемонстрировали хороший анальгетический эффект при незначительном влиянии на поллакиурию и ургентность.

Относительно недавние исследования эффективности циклоспорина А показали многообещающие результаты с значительным снижением частоты мочеиспускания, увеличением функционального объема мочевого пузыря и объема выделенной мочи после 1 года терапии. При продолжении терапии достигнутый эффект сохранялся в течение 5 лет наблюдения, причем большинство пациентов сообщали об отсутствии боли в области мочевого пузыря. Однако, при прекращении терапии, через несколько месяцев наблюдался рецидив симптомов интерстициального цистита (26, 27).

В дальнейших исследованиях (27) было показано, что 6-месячный курс циклоспорина А является более эффективным по сравнению с таким же курсом пентозан полисульфата в отношении всех симптомов интерстициального цистита (75% участников получавших циклоспорин, отметили положительную динамику по сравнению с 19% в группе пентозан полисульфата).

Однако, значительные побочные эффекты в группе циклоспорина (боль в деснах, мышцах, животе, приливы, судороги и пр.) привели к прекращению участия в исследовании части пациентов. Тщательное наблюдение за пациентом с регулярным измерением АД и оценкой уровня креатинина в крови является необходимым при терапии иммунодепрессантами. Суточная доза циклоспорина А составляет 3-3,5 мг/кг массы тела, два раза в сутки.

Габапентин

Габапентин является препаратом для лечения эпилепсии, однако получил также широкое распространение в качестве средства для терапии нейропатической боли. Применение габапентина может снижать дозировку других анальгетиков, в том числе наркотических. В одном из исследований два пациента с интерстициальным циститом отметили увеличение функциональной емкости мочевого пузыря и адекватное обезболивание после добавления в их курс лечения габапентина (29).

В другом исследовании из 21 пациента с синдромом хронической тазовой боли, 10 отметили улучшение после 6-месячного приема габапентина (30). В исследовании принимали участие 8 пациентов с интерстициальным циститом, 5 из них сообщили о положительном эффекте габапентина. Рекомендованная стартовая доза габапентина – 300 мг 3 раза в день, в дальнейшем происходит титрация суточной дозы до 1800 мг.

Прегабалин

Прегабалин («Лирика») является одним из двух препаратов, разрешенных FDA для терапии нейропатической боли (31) и применяется для лечения диабетической и постгерпетической нейропатии. Исследований, посвященных эффективности прегабалина при интерстициальном цистите не существует, за исключением описания клинического случая, описанного индийским урологом Lakshmi.

Пациентка 52 лет получала по 75 мг прегабалина дважды в день вместе с 10 мг амитриптилина, отмечая незначительное улучшение. Стартовая доза прегабалина обычно 75 мг два раза в день, с постепенным повышением до 300 мг два раза в день.

Кверцетин

Кверцетин является биофлавоноидом, который возможно эффективен при СХТБ у мужчин (33). Theoharides с соавторами провели исследование эффективности препарата CystoProtek (34), содержащего кверцитин, хондроитинсульфат, гиалуронат натрия. Состояние пациентов значительно улучшилось после 6-месячного курса терапии. К сожалению, отсутствуют данные сравнительных исследований.

Танезумаб

Танезумаб представляет собой человеческие моноклональные антитела к фактору роста нервов. Повышенная продукция Фактора Роста Нервов макрофагами является одной из причин увеличения числа ванилоидных и пуриновых рецепторов в уротелии и приводит к появлению таких симптомов, как боль, ургентность и поллакиурия. На фоне применения танезумаба через 6 недель наблюдается регрессия этих симптомов (35).

II. Инстилляции в мочевой пузырь

Преимуществом внутрипузырного введения препаратов является создание высокой концентрации действующего вещества в очаге поражения при минимуме побочных эффектов. Недостатками являются необходимость катетеризации, которая при интерстициальном цистите может быть болезненной и риск инфекционных осложнений.

Лидокаин

Существует несколько публикаций об успешной терапии интерстициального цистита при помощи инстилляций лидокаина в мочевой пузырь (37,38). Подщелачивание раствора лидокаина улучшает его фармакокинетику (39). Исследование C.L.Parsons показало, что инстилляция комбинации 1-2% лидокаина, гепарина и бикарбоната натрия приводит к немедленному купированию болевого синдрома а также ирритативной симптоматики у 94% пациентов (40). Согласно данным J.C.Nickel, инстилляции лидокаина и бикарбоната натрия в течение 5 дней приводят к улучшению состояния на период до 1 месяца (41).

Пентозан полисульфат

Пентозан полисульфат применяется также внутрипузырно, вследствие низкой биодоступности при пероральном приеме. После 3-х месяцев терапии внутрипузырными инстилляциями пентозан полисульфата, 40% пациентов сообщили о значительном улучшении, тогда как в группе, получавшей инстилляции плацебо (физиологический раствор), об улучшении сообщили только 20% (42). Емкость мочевого пузыря повысилась только в группе, получавшей пентозан полисульфат.

Через 18 месяцев терапии об улучшении сообщали 80% в группе пентозан полисульфата и 40% в контрольной группе. В другом сравнительном рандомизированном исследовании, женщины с интерстициальным циститом были разделены на две группы:

1) пентозан полисульфат перорально и его же внутрипузырные инстилляции;

2) пентозан полисульфат перорально и внутрипузырные инстилляции плацебо.

Курс инстилляций продолжался 6 недель, прием пентозан полисульфата per os продолжался до 12 недель. Обе группы продемонстрировали улучшение, однако в группе, получавшей комбинированную терапию, оно оказалось более значимым (43).

Гепарин

Инстилляции гепарина в мочевой пузырь были предложены для защиты уротелия от воздействия ионов калия а также для восстановления его защитного гликозаминогликанового слоя. Половина пациентов с интерстициальным циститом, получавших инстилляции гепарина в течение 3-х месяцев сообщила об улучшении самочувствия (44).

Kuo с соавторами опубликовали результаты своего исследования, по их данным 80% участников с позитивным KCl-тестом отмечали улучшение после 3-х месяцев инстилляций гепарина (45).

Baykal с соавторами исследовали эффективность инстилляций гепарина в сочетании с электростимуляцией тибиального нерва и отмечали уменьшение болевого синдрома, поллакиурии и увеличение емкости мочевого пузыря(46).

Гиалуроновая кислота (гиалуронат натрия)

Гиалуронат натрия является природным протеогликаном, восстанавливающим дефекты гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. О положительных результатах инстилляций гиалуроната натрия на 4-й неделе терапии сообщили 56% пациентов и 71% – на 7-й неделе (47). После 24-недели эффективность инстилляций гиалуроновой кислоты снижалась.

Nordling с соавторами (48) и Kallestrup с соавторами (49) опубликовали результаты 3-х летнего наблюдения за пациентами, которые получали инстилляции гиалуроната натрия в течение 3-х месяцев. Положительный долговременный эффект продемонстрировали 2/3 пациентов. Еще одно исследование (50) показало аналогичные результаты инстилляций гиалуроновой кислоты пациентам с положительным KCl-тестом.

Участники получали еженедельные инстилляции 40 мг гиалуроната натрия (50 мл 0,08% раствора) в течение 10 недель. Болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале. Также, в одном из исследований оценивались отдаленные результаты внутрипузырного применения гиалуроната натрия (51). 50% респондентов сообщили о полной ремиссии без дополнительной терапии а 41,7% – об улучшении после повторного курса лечения.

Хондроитинсульфат

Внутрипузырные инстилляции хондроитинсульфата (52) продемонстрировали эффективность в двух нерандомизированных пилотных исследованиях. Steinhoff (53) выполнял инстилляции хондроитинсульфата один раз в неделю на протяжении 4-х недель и далее один раз в месяц на протяжении 12 месяцев.

Результаты после 3-12 недель терапии были следующими:

– хороший эффект – 46,2%;
– положительный эффект – 15,4%;
– частичный эффект – 30,8%;
– отсутствие эффекта – 7,7%.

Во втором исследовании (54) пациенты были пролечены раствором хондроитинсульфата высокой концентрации (2%) – две инстилляции в неделю на протяжении 2-х недель и затем 0,2% раствором раз в неделю в течение 4-х недель, далее один раз в месяц в течение года.

Положительные результаты продемонстрировали 73,1% пациентов, время до достижения максимального эффекта составляло 4-6 месяцев. Поддерживающие инстилляции 2% раствором были более эффективны чем 0,2%. Результаты сравнительных рандомизированных плацебо контролируемых исследований показали, что эффективность инстилляций хондроитинсульфата (39,4%) выше по сравнению с плацебо (22,6%), хотя разница была статистически недостоверна (55,56).

Диметилсульфоксид

Эффективность инстилляций димексида при интерстициальном цистите была обнаружена эмпирически, однако сейчас является стандартным лечением. В плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали инстилляции димексида раз в две недели – восемь инстилляций на курс. Терапия оказалась эффективна по субъективной оценке в 53% случаев по сравнению 18% в группе плацебо. Объективное улучшение продемонстрировали 93% по сравнению с 35% соответственно (57).

Несмотря на достаточное количество предлагаемых методов лечения, интерстициальный цистит все еще представляется практически неизлечимым заболеванием. Таким образом целью терапии является достижение более или менее длительной ремиссии, либо адекватный контроль над болевым синдромом и поллакиурией. С этой целью чаще всего применяются:

Пероральная терапия:

– Амитриптилин – начиная с 12,5 мг два раза в день и повышая, при необходимости дозировку вплоть до 100 мг/сутки;

– Атаракс – 25 мг 2-3раза в сутки;

– Пентозан полисульфат – не менее 900 мг/сутки в три приема с продолжительностью курса лечения не менее 6 месяцев;

– Хондроитинсульфат – не менее 900 мг/сутки в три приема, 6 месяцев

Внутрипузырная терапия:

– Лидокаин 1-2% раствор – инстилляции в мочевой пузырь 3 – 7 раз в неделю

– Глюкокортикоиды

– Димексид 5% – инстилляции в мочевой пузырь 2-3 раза в неделю, 8 инстилляций на курс лечения;

– Гиалуронат натрия 0,08% или 0,12% раствор – инстилляции в мочевой пузырь 1-2 раза в неделю, до 24 инстилляций на курс лечения;

-Гепарин – 10 000 ЕД внутрипузырно, 1-2 раза в неделю;

– Хондроитинсульфат 0,2%, 2% раствор – инстилляции в мочевой пузырь 1-2 раза в неделю, до 24 инстилляций на курс лечения.

Читать следующую статью Интерстициальный цистит: консервативное лечение. Часть