Адренорецепторы мочевого пузыря это

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, №3 май 2009 E.И. Ермакова, к.м.н. ЦАГиП им. В.И. Кулакова, Москва

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – одна из наиболее распространенных и сложных проблем в современной урогинекологии. И хотя данное заболевание не ведет к летальному исходу или серьезным нарушениям общего состояния, но приводит пациенток к социальному остракизму, резкому снижению “качества жизни”, депрессиям, неврозам, сексуальным расстройствам (11).

Актуальность данной проблемы обусловлена широкой распространенностью ГАМП среди населения, как женского, так и мужского пола. По данным последних популяционных исследований, проведенных в европейских странах (Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции, Великобритании) и США, симптомы ургентного мочеиспускания отмечает не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% – женщины и 44% – мужчины. Причем с возрастом частота симптомов возрастает до 30% у лиц старше 65 лет и до 40% – после 70 лет (12).

Говоря о причинах ГАМП (синдроме императивных нарушений мочеиспускания), надо отметить, что данное заболевание является многофакторным.

Одной из наиболее частых причин развития данной патологии у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты (8).

Второй по значимости и распространенности причиной развития синдрома императивного мочеиспускания является эстрогенная недостаточность. Большинство женщин старше 45 лет указывают на то, что начало заболевания совпадает с наступлением менопаузы. Причем распространенность этого симптомокомплекса зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет, до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет, что связывают с нарастанием эстрогенного дефицита и, как следствие этого, ишемией мочевого пузыря и атрофией уротелия (1,3,14).

Причиной развития синдрома императивного мочеиспускания может стать различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы, опухоли, кисты головного и спинного мозга (3, 10). Нередко ГАМП возникает у женщин, перенесших различные гине-кологические операции: экстирпация матки, гистерэктомия, а также эндоуретральные операции. Развитие нарушений мочеиспускания и недержания мочи у женщин после радикальных операций на матке связаны с парасимпатической и соматической денервацией мочевого пузыря, уретры и мышц тазового дна, нарушением анатомических взаимоотношений органов малого таза; если при операции удаляются яичники, то дополнительно возникает гипоэстрогения (5,15).

Среди других причин возникновения данного заболевания некоторые авторы выделяют сахарный диабет и малоподвижный образ жизни (10,14).

Патогенез ГАМП дискутируется и до настоящего времени до конца не изучен. Старое представление о патогенезе синдрома императивного мочеиспускания базируется на нарушении иннервации мочевого пузыря и уретры. Вышеперечисленные причины (воспаления, ишемия, травмы) могут вызывать повреждение холинэргических нервных волокон, иннервирующих детрузор. В неизмененных холинэргических волокнах развивается повышенная чувствительность к холинэргической нервной стимуляции, что проявляется нестабильными сокращениями детрузора (3,10).

Одним из эффективных препаратов группы а-адреноблокаторов, применяемых для лечения ГАМП, является Фокусин® (тамсулозин, Zentiva). Фокусин® обладает высокой селективностью, избирательно и конкурентно блокируя постсинаптические a1A-адренорецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры, а также a1Д-адренорецепторы в теле мочевого пузыря.

В настоящее время существуют несколько теорий развития ГАМП. Доминируют: нейрогенная теория и теория миргенной дистрофии детрузора. Согласно нейрогенной теории, мочеиспускание представляет собой сложный рефлекторный акт, контролируемый центрами спинного и головного мозга. Накопление мочи зависит: 1) от спинальных рефлекторных механизмов, активирующих симпатические (через поясничный отдел спинного мозга) и соматические проводящие пути к уретре; 2) от тонической подавляющей системы в головном мозге, которая подавляет передачу парасимпатического возбуждения к детрузору. Мочеиспускание осуществляется посредством угнетения симпатических и соматических путей передачи и активации спинобульбоспинальных парасимпатических рефлекторных путей, проходящих через центр мочеиспускания в “клювовидном мосту” (rostral pons). Результаты экспериментальных, физиологических и анатомических исследований подтверждают предположение о наличии в стволовой части мозга (rostral pons) центра мочеиспускания, который функционирует по типу “вспышек” нейрогенной активности и стимулирует рефлекторную цепь мочеиспускания. Пусковая точка, по-видимому, регулирует “возможности” мочевого пузыря (он начинает функционировать при критическом уровне афферентной активности, поступающей от барорецепторов в стенке мочевого пузыря), а также координирует активность мочевого пузыря и наружного сфинктера уретры. Центр мочеиспускания в стволе находится под влиянием высших регулирующих центров головного мозга. Стимуляция участков переднего и латерального гипоталамуса у животных вызывает сокращения мочевого пузыря и мочеиспускание. Стимуляция задних и медиальных участков гипоталамуса приводит к подавлению активности мочевого пузыря. Исследования у людей с использованием томографии с протонной эмиссией показали, что два участка коры (правый дорсолатеральный префронтальный участок коры и передняя опоясывающая извилина) в момент мочеиспускания активны. Установлено, что активные участки располагаются преимущественно справа – в правой части мозга (3,5,9). Таким образом, очевидно, что различные изменения как в периферической, так и в центральной нервной системе могут быть причиной развития гиперактивности детрузора.

Согласно миогенной теории, патогенез ГАМП заключается в том, что в основе дисфункции детрузора лежит недостаточность его энергетического метаболизма, обусловленная многими факторами, в том числе расстройствами кровообращения. Указанное звено патогенеза схематически можно представить следующим образом: повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы –> спазм артериальных сосудов мочевого пузыря –> нарушение поступления и утилизации кислорода в гладкомышечных клетках детрузора –> энергетическая гипоксия –> дистрофические изменения в клетках детрузора –> чрезмембранные нарушения транспорта кальция –> гиперактивность детрузора –> уменьшение резервуарной функции мочевого пузыря –> синдром императивного мочеиспускания (2).

В последние годы рассматривается роль уротелия в патогенезе ГАМП (уротелиогенная теория), которая предполагает, что изменения чувствительности и сцепления в сети уротелий – миофибробласт приводит к повышению активности детрузора. Уротелиогенная гипотеза опирается на изменение в уротелий – сети интерстициальных клеток – 1C-LP. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что патология мочевого пузыря приводит к нарушению связей между интерстициальными клетками и миофибробластами, что в свою очередь ведет к формированию функционального синцития с пейсмекерной активностью (автономный водитель ритма), вызывая патологические сокращения детрузора. Несмотря на множество теорий, выделить ведущее звено патогенеза сложно, и вероятнее всего, изменения в центральном и периферическом звеньях сочетаются и усугубляют друг друга.

Гиперактивный мочевой пузырь – это симптомокомплекс, обусловленный избыточной активностью мышцы мочевого пузыря – детрузора, неадекватной реакцией его на наполнение и включающий:

императивный (ургентный) позыв на мочеиспускание (ощущение неотвратимости мочеиспускания);

поллакиурию (частые позывы на мочеиспускание – 8 и более раз в сутки);

ноктурию (частые мочеиспускания в ночное время, более одного эпизода мочеиспускания в ночное время);

императивное недержание мочи (неудержание мочи при ургентном позыве). В тяжелых случаях заболевание ведет к снижению работоспособности, развитию неврозов, депрессии, нарушениям сна, сексуальным дисфункциям. Установление диагноза ГАМП осуществляется на основании тщательно собранного анамнеза, анкетирования, осмотра больной в гинекологическом кресле, определении функциональных проб (кашлевой пробы, пробы Вальсальвы). Безальтернативным методом для диагностики недержания мочи является комплексное уродинамическое исследование, которое при помощи ряда тестов позволяет определить нарушения функции мочевого пузыря, сфинктерной системы и мочевыводящих путей и осуществить выбор метода лечения данных нарушений (6, 9). Уродинамическими критериями ГАМП являются:

повышение чувствительности уротелия;

некоординированные колебания детрузорного давления в фазу наполнения мочевого пузыря (более 10-15 см водн. ст.);

снижение функционального и максимального цистометрических объемов мочевого пузыря;

нестабильность уретры. В настоящее время развитие компьютерных технологий предоставляет новые возможности в ультразвуковом исследовании нижних мочевых путей. Одним из перспективных направлений в УЗИ является трехмерная эхография. При трехмерной реконструкции оценивается объем, толщина стенок в разных отделах мочевого пузыря, состояние слизистой оболочки мочеполового тракта, состояние внутреннего сфинктера уретры, а также, возможно, определить кровоток в области шейки мочевого пузыря и уретры, что позволяет оценить степень ишемии детрузора (5,10). Лечение ГАМП, как правило, консервативное, в редких случаях оперативное (денервация мочевого пузыря, пластика мочевого пузыря) (4, 7). Консервативное лечение подразумевает немедикаментозные и медикаментозные методы, которые применяются в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом. Медикаментозная терапия:

м-холинолитики;

α-адреноблокаторы;

заместительная гормонотерапия;

ингибиторы обратного захвата серотонина. Немедикаментозные методы:

тренировка мышц тазового дна методом биологической обратной связи;

физиотерапия;

электростимуляция (индукция сокращений мышц тазового дна);

нейромодуляция (стимуляция корешка сакрального нерва). Медикаментозная терапия является основополагающей в лечении императивных нарушений мочеиспускания. От правильности выбора препарата зависит эффективность лечения, которая выражается не только в клиническом улучшении на фоне терапии, но и в длительности последующей ремиссии. Учитывая ишемический компонент в патогенезе ГАМП, для лечения пациенток с синдромом императивного мочеиспускания в настоящее время достаточно широко применяются α-адреноблокаторы. Препараты этой группы прерывают патогенетическую цепь, связанную с развитием ишемии мочевого пузыря, в самом начале – на уровне адренорецепторов. Блокада α1-адренорецепторов сопровождается стереотипной реакцией детрузора, которая выражается в его расслаблении в фазу наполнения, увеличении резервуарной функции мочевого пузыря (2,13). Вследствие этого достигаются существенные позитивные изменения функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта в ответ на ограничение влияния симпатической нервной системы, что выражается в исчезновении поллакиурии и нормализации суточного профиля мочеиспускания. Одним из эффективных препаратов группы а-адреноблокаторов, применяемых для лечения ГАМП, является Фокусин® (тамсулозин, Zentiva). фокусин® обладает высокой селективностью, избирательно и конкурентно блокируя постсинаптические α1 А-адренорецепторы в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры, а также α1Д-адренорецепторы в теле мочевого пузыря, в связи с чем развиваются следующие эффекты:

снижение тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры;

увеличение резервуарной функции мочевого пузыря;

уменьшение частоты мочеиспусканий в сутки;

уменьшение ишемии мочевого пузыря;

уменьшение симптомов обструкции; снижение Объема остаточной мочи. Благодаря последнему фармакологическому эффекту, α-адреноблокаторы являются препаратами выбора для лечения пациенток с явлениями функциональной обструкции, когда на фоне частых, императивных позывов наблюдаются периодически возникающие эпизоды задержки мочи, несвязанные с Анатомической патологией. Высокая селективность препарата Фокусин® обеспечивает ему низкую токсичность, он редко вызывает побочные эффекты. Способность Фокусина воздействовать на α1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α1В-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов, в связи с чем препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного артериального давления (АД) как у лиц с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД. В результате низкой токсичности Фокусина применение его может быть более длительным: до 6-12 месяцев. Цель исследования: изучить эффективность и переносимость препарата α-адреноблокатора Фокусин® при лечении женщин с императивным и смешанным недержанием мочи. Материалы и методы. За период с января по апрель 2009 г. в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ “НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий” препаратом Фокусин пролечены 52 пациентки с недержанием мочи. Все больные были разделены на II группы: I группа – 30 пациенток с ГАМП; II группа – 22 женщины со смешанным недержанием мочи (медикаментозная терапия применялась в качестве I этапа для устранения императивного компонента). Возраст пациенток колебался от 36 до 68 лет (средний возраст – 52 года). Фокусин® применялся в дозе 400 мг в сутки в течение 3 месяцев. Перед началом терапии всем пациенткам проводилось анкетирование, заполнение дневников мочеиспусканий, комплексное уродинамическое исследования (КУДИ). По результатам анкетирования и дневников мочеиспусканий до начала терапии суточный ритм мочеиспусканий у пациенток I группы составил от 9 до 21 раза (в среднем – 15 раз); у пациенток II группы – от 8 до 17 раз (в среднем -12 раз). По результатам уродинамического исследования у женщин обеих групп определялось снижение функционального и максимального цистометрического объемов, а у 57,4% женщин отмечались признаки нестабильности детрузора, у 30% определялись подпороговые колебания детрузорного давления, у 12,6% – нестабильность уретры. Кроме того, у пациенток II группы отмечались уродинамические признаки стрессового недержания мочи разной степени выраженности. Результаты. При анализе эффективности медикаментозного лечения с применением препарата Фокусин® в течение 3 месяцев мы учитывали оценку, которую давали пациентки, а также результаты обследования (дневников мочеиспусканий, функциональных проб, КУДИ). Всем женщинам после окончания терапии было предложено оценить свое состояние в баллах: 0 – отсутствие эффекта или ухудшение состояния; 1 – минимальные изменения без чувства удовлетворения; 2 – значительное улучшение состояния, при этом остаются редкие эпизоды недержания мочи, возникающие при сильном позыве; 3 – полное исчезновение поллакиурии и непроизвольных потерь мочи. Результат, оцененный больными от 0 до 1, нами рассматривался как отрицательный, от 2 до 3 – как положительный. Анкетирование показало, что 86,6% пациенток I группы оценили результат лечения как положительный (2 или 3 балла). Во II группе процент положительных результатов был несколько ниже – 77,2%. Суточный ритм мочеиспусканий по дневникам у пациенток I группы после лечения составил от 6 до 10 раз (в среднем -8 раз); у пациенток II группы – от 7 до 12 раз (в среднем – 9 раз). Высокая эффективность препарата подтверждалась и данными комплексных уродинамических исследований: у всех пациенток отмечалось увеличение функционального и максимального объемов мочевого пузыря; нестабильности детрузора и уретры не было выявлено ни у одной пациентки; у 33,4% женщин из I группы и у 36,4 % из II отмечались подпороговые колебания (от 1 до 8 см водн. ст.) детрузорного давления. Заключение. Проведенное исследование показало, что α-адреноблокаторы являются эффективными препаратами для лечения пациенток как с императивным, так и со смешанным недержанием мочи (в качестве I этапа лечения). Блокада α1-адренорецепторов приводит к устранению ишемии мочевого пузыря, к расслаблению детрузора в фазу наполнения, увеличению резервуарной функции мочевого пузыря, что выражается в исчезновении поллакиурии и нормализации суточного профиля мочеиспускания.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является широко распространенным заболеванием, одинаково поражающим мужчин и женщин, частота которого увеличивается с возрастом. Распространенность данной нозологии в США и Европе составляет в среднем от 12 до 17%. В возрасте 40-44 лет мужчины и женщины заболевают с частотой З и 9% соответственно. В популяции 75 лет и старше – 42 и 31% пациентов мужского и женского пола страдают симптомами ГАМП. По данным National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE), ГАМП страдают около 33 млн человек в США старше 18 лет, что значительно ухудшает качество их жизни, снижает работоспособность и социальную активность (1,2,3).

ГАМП – это синдром, включающий, по определению International Conitnence Society, наличие ургентных позывов к мочеиспусканию в сочетании с недержанием мочи или без него, обычно сопровождающийся увеличением количества дневных мочеиспусканий и ноктурией (4).

Этиология и патогенез ГАМП окончательно не изучены, однако ведущей причиной учащенного и ургентного мочеиспускания (основных составляющих симптомокомплекса ГАМП) у большинства больных является гиперактивность детрузора. Последнее проявляется в повышении числа его спонтанных сокращений, увеличении детрузорного давления в фазу накопления и, следовательно, уменьшении эффективной емкости мочевого пузыря.

Сокращения детрузора (как в норме, так и спонтанные) обусловлены воздействием ацетилхолина на мышечные волокна посредством постганглионарных М-холинорецепторов. Существует 5 основных типов М-холинорецепторов, расположенных в ЦНС, периферических ганглиях, секреторных железах, гладкой мускулатуре, легких. В детрузоре локализованы преимущественноМ2-иМЗ-холинорецепторы. Несмотря на преобладание М2-холинорецепторов (около 80%), за сокращения волокон детрузора ответственны главным образом МЗ-холинорецепторы (около20%). Роль М2-холинорецепторов остается до конца не изученной, однако в функциональном отношении они противостоят бета-адренорецепторам, посредством которых осуществляется расслабление детрузора (5).

Несмотря на высокую распространенность ГАМП и доступность терапевтических методик, проблема диагностики и лечения остается нерешенной. Многие пациенты воспринимают симптомы расстройства мочеиспускания как естественные возрастные изменения или полагают, что хирургическое вмешательство – единственно возможный метод лечения. Другие пытаются самостоятельно справиться с заболеванием, используя различные приспособления, чтобы скрыть подтекание мочи и другие симптомы ГАМП. Кроме того, многие врачи недостаточно осведомлены о последних достижениях в области фармакотерапии гиперактивности или считают, что доступные медикаменты неэффективны или сопряжены с тяжело переносимыми побочными эффектами (б).

Лечение пациентов с ГАМП является комплексным, ступенчатым и включает поведенческую терапию, фармакотерапию, инъекции нейротоксина ботулина типа А в детрузор, нейромодуляцию. Несколько рандомизированных контролируемых клинических исследований показали эффективность упражнений для тренировки мышц тазового дна в уменьшении симптомов ургентного и смешанного недержания мочи в группе пациенток до 75 лет (7). Низкочастотная электростимуляция мочевого пузыря посредством ректальных или вагинальных зондов оказывает ингибирующее влияние на сокращения детрузора, что в сочетании с поведенческой терапией также способствует улучшению клинической картины (8). Доказана эффективность интрадетрузорных инъекций нейротоксина ботулина типа А в уменьшении симптомов ГАМП и улучшении уродинамических показателей (9). В случае тяжелой нейрогенной гиперактивности детрузора у ограниченной группы пациентов возможно применение сакральной нейромодуляции (10). При неэффективности консервативного лечения показано применение хирургических методов, включая нейролизис и аугментационную цистопластику (11,12).

Исходя из патогенеза ГАМП, к терапии первой линии относится назначение антихолинергических препаратов. Крупномасштабные, мультицентровые, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования показали, что пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания (13,14).

Chappie С. и соавт. провели мета-анализ используемых в настоящее время М-холинолитиков и оценили эффективность, безопасность и переносимость отдельных препаратов, включая пероральные и трансдермальные формы. Значительное снижение ургентных позывов в течение суток отмечено у пациентов, получавших толтеродин 4 мг/ день, в сравнении с группой получавших плацебо. В отношении снижения числа эпизодов недержания мочи доказана клиническая значимость оксибутинина пероральной и трансдермальной форм, солифенацина 5 и 10 мг/день, толтеродина быстрого и медленного высвобождения. Уменьшение частоты мочеиспусканий и увеличение объема выделенной мочи происходило при назначении толтеродина быстрой и медленной форм высвобождения, солифенацина 5 и 10 мг/ день, трансдермальной формы оксибутинина (14).

При назначении антихолинергических препаратов следует учитывать, в какие сроки от начала лечения происходит улучшение клинической симптоматики. Многочисленные исследования показывают, что регулярный прием М-холиноблокаторов приводит к уменьшению симптомов гиперактивности в течение 1-2 недель лечения, а максимальный эффект достигается к 6-9 неделям. По данным Sussman D. и соавт., более половины пациентов отметили снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности и недержания на 50% и более уже после 5 дней применения толтеродина (15). У пациентов, получавших дарифенацин, улучшение клинической картины наблюдалось через 2 недели приема препарата (16). Следует отметить, что для достижения и поддержания максимального терапевтического эффекта терапия М-холинолитиками должна быть длительной, так как после отмены антихолинергических препаратов нередко развивается рецидив симптомов ГАМП.

Структура и химический состав лекарственного средства существенно влияют на его фармакокинетику, обусловливая таким образом различные клинические эффекты. Третичные амины подвергаются метаболизму с участием цитохрома Р450 и, обладая большей липофильностью, легче абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и проникают через гематоэнцефалический барьер, что может вызывать побочные эффекты, связанные с нарушениями в когнитивной сфере. Троспиум, являясь четвертичным гидрофильным амином, метаболизируется практически без участия цитохрома Р450. Около 80% этого препарата выводится в неизмененном виде с мочой, что объясняет его непосредственный эффект на уротелий мочевого пузыря (17). Период полувыведения (Т1/2) М-холиноблокаторов колеблется от 2 часов у оксибутинина и толтеродина быстрой формы высвобождения (18) до 45-68 часов у солифенацина (19). При этом фармакологически активный 5-гидроксиметильный метаболит толтеродина обладает Т1/2 продолжительностью 3-4 часа (20).

Большинство антимускариновых препаратов, оцененных в мета-анализе Chappie С. и соавт. (дарифенацин, пропиверин быстрого и медленного высвобождения, солифенацин, толтеродин быстрого и медленного высвобождения, троспиум), были хорошо переносимы пациентами. Наибольший риск прекращения лечения в связи с неудовлетворительной переносимостью имел оксибутинин быстрой формы высвобождения. Пациенты, получавшие данный препарат в дозе 8,8-15 мг в день, имели на 40% выше частоту отказа от лечения в сравнении с группой принимавших плацебо. При анализе профиля толерантности доказаны преимущества толтеродина обеих форм, оксибутинина медленного высвобождения. Остальные препараты, кроме оксибутинина быстрой формы высвобождения, имели приблизительно одинаковую переносимость (14).

Важным показателем антихолинергических препаратов является их селективность в отношении МЗ-холинорецепторов детрузора мочевого пузыря. Таким образом, М-холиноблокаторы можно разделить по сродству к МЗ-холинорецепторам на неселективные и МЗ-селективные. Характерной чертой неселективных препаратов является отсутствие специфичности в отношении мускариновых рецепторов третьего типа детрузора мочевого пузыря и, следовательно, воздействие на М-холинорецепторы других органов, что способствует развитию побочных эффектов. Главное отличие селективных препаратов заключается в их преимущественном взаимодействии с МЗ-холинорецепторами волокон детрузора, что обусловливает выраженный клинический эффект в уменьшении симптомов гиперактивности и низкую частоту побочных эффектов. Среди наиболее широко используемых в настоящее время антихолинергических препаратов троспиум и пропиверин обладают наименьшей селективностью. Оксибутинин и солифенацин имеют большее сродство к МЗ-холинорецепторам мочевого пузыря, чем к мускариновым рецепторам второго типа, дарифенацин является МЗ-селективным. Толтеродин демонстрирует приблизительно одинаковое сродство ко всем типам М-холинорецепторов, но при клинических испытаниях оказывал более избирательное действие по отношению к гладким мышцам мочевого пузыря, чем слюнным железам (21,22, 23).

Побочные эффекты М-холиноблокаторов определяются локализацией типов мускариновых рецепторов в различных органах, степенью сродства препаратов к ним и фармакокинетическими параметрами. Сухость во рту, запоры, головная боль и нарушения зрения – наиболее частые нежелательные эффекты М-холинолитиков. Исследование Nilvebrant и соавт. показало, что толтеродин обладает в 8 раз меньшим сродством к М-холинорецепторам слюнных желез, что обусловливает значительно более низкую частоту развития такого побочного эффекта, как сухость во рту (24). При приеме плацебо, толтеродина и оксибутинина возникновение сухости во рту отмечали 15%, 30% и 69% пациентов (25). Оксибутинин быстрого высвобождения чаще вызывает вышеуказанный побочный эффект в сравнении с его медленной и трансдермальной формами, толтерадином, троспиумом и пропиверином. Частота нарушения зрения выше при назначении со лифенацина в дозе 10 мг/день, чем толтеродина быстрого высвобождения 4 мг/день. Риск возникновения запоров был ниже в группе пациентов, получавших толтеродин и оксибутинин трансдермальной формы. Также при употреблении толтеродина быстрого высвобождения и оксибутинина пролонгированной формы в сравнении с другими М-холинолитиками значительно реже возникали диспепсические явления. В целом частота прекращения лечения, обусловленная развитием побочных эффектов, была выше в группе пациентов, получавших оксибутинин быстрого высвобождения (14). Среди редко встречающихся побочных эффектов антимускариновых препаратов следует отметить влияние на сердечно-сосудистую систему, проявляющееся тахикардией и удлинением интервала QT.

Присутствует некоторая озабоченность среди клиницистов относительно того, что антихолинергические препараты, подавляя сокращения волокон детрузора мочевого пузыря, могут таким образом вызывать острую задержку мочи у мужчин с симптомами гиперактивности и сопутствующей инфравезикальной обструкцией. Тем не менее 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка безопасности применения толтеродина медленной формы высвобождения у мужчин старше 40 лет с уродинамическими доказательствами гиперактивности детрузора и инфравезикальной обструкции, показало, что в группе пациентов, получающих данный препарат, отмечено значительное улучшение показателя максимальной цистометрической емкости. При этом увеличение объема остаточной мочи на 33 мл в сравнении с группой принимавших плацебо не рассматривалось как клинически значимое, риск развития острой задержки мочи был невелик и составил 3% в обеих группах (26).

Поскольку частота ГАМП увеличивается с возрастом, важно, чтобы фармакотерапия была безопасна для пожилых пациентов. Аффинность антихолинергических препаратов к М1-холинорецепторам, вероятно, является одним из ведущих факторов возникновения расстройств в когнитивной сфере, что следует принимать во внимание при назначении того или иного М-холинолитика. Селективность дарифенацина в отношении МЗ-холинорецепторов, низкая липофильность троспиума, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер, делают возможным их применение у больных пожилого возраста. Следует отметить, что липофильность толтеродина в 30 раз меньше, чем оксибутинина, поэтому он практически не проникает в ткани головного мозга.

Ряд клинических исследований продемонстрировал, что комбинация антимускариновых препаратов с α-блокаторами эффективна при лечении мужчин с симптомами ГАМП и инфравезикальной обструкцией (27,28). Kaplan S. и соавт. оценили эффективность и безопасность комбинированного применения толтеродина медленного высвобождения и α-блокатора тамсулозина у 879 мужчин, страдающих ГАМП и гиперплазией предстательной железы. После 12-недельного лечения улучшение клинической картины отмечено у 80% пациентов, получавших сочетанную терапию. В группах принимавших только толтеродин медленной формы высвобождения, тамсулозин или плацебо этот показатель составил 65%, 71% и 62% соответственно. Комбинированная терапия показала значительное уменьшение эпизодов недержания и ургентности, числа дневных мочеиспусканий и ноктурии, а также улучшение качества жизни пациентов. Частота острой задержки мочи, потребовавшая катетеризации, при проведении сочетанной терапии была низкой и не превышала 0,4% в сравнении с 0,5% у принимавших толтеродин и 0% у получавших тамсулозин или плацебо (29).

Поскольку частота ГАМП увеличивается с возрастом, важно, чтобы фармакотерапия была безопасна для пожилых пациентов. При назначении М-холиноблокаторов этой категории больных важно учитывать возможность проникновения препаратов через гемато-энцефалический барьер, влияние на функцию печени и почек, взаимодействие с другими лекарственными средствами (30). В тканях головного мозга представлены все 5 типов М-холинорецепторов. Из них наиболее многочисленны мускариновые рецепторы первого типа, локализующиеся в области гиппокампа и коры, которые играют важную роль в процессах памяти и мышления. Таким образом, аффинность антихолинергических препаратов к М1-холинорецепторам, вероятно, является одним из ведущих факторов возникновения расстройств в когнитивной сфере, что следует принимать во внимание при назначении того или иного М-холинолитика (31). Селективность дарифенацина в отношении МЗ-холинорецепторов, низкая липофильность троспиума, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер, делают возможным их применение у больных пожилого возраста (32). Следует отметить, что липофильность толтеродина в 30 раз меньше, чем оксибутинина, поэтому он практически не проникает в ткани головного мозга (33,34).

По данным Sand Р. и соавт., которые оценили безопасность и переносимость применения толтеродина медленной формы высвобождения в группах пациенток 64 лет и младше, 65-74 лет, 75 лет и старше, после 12-недельного курса лечения существенной разницы в возникновении побочных эффектов в исследованных возрастных категориях не отмечено (35).

Среди используемых антихолинергических препаратов при лечении детей с симптомами гиперактивности детрузора наиболее изученными являются толтеродин и оксибутинин. Учитывая, что в настоящее время недостаточно данных о возможности применения новых антимускариновых препаратов у детей, необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.

Проблема лечения пациентов, страдающих ГАМП, усугубляется низкой комплаентностью. В отношении ГАМП частота прекращения лечения в течение первого года составляет, по данным разных авторов, от 80% до 90%. Менее половины пациентов (32-44%) продолжает прием препаратов больше 30 дней. Среди причин прекращения приема препаратов пациенты указывают низкую эффективность лекарств, необходимость их долговременного употребления, побочные эффекты. В одном из исследований частота прекращения приема препаратов, обусловленная побочными эффектами, составила 7%, б% и 21% в группе получавших плацебо, толтеродин и оксибутинин, соответственно.

Проблема лечения пациентов, страдающих ГАМП, усугубляется низкой комплаентностью, определяемой как среднее число дней между началом терапии и ее прекращением (36). Следует отметить, что высокая частота прекращения лечения является дополнительным барьером в достижении оптимальных исходов при всех хронических состояниях, требующих долгосрочной последовательной терапии. В отношении ГАМП частота прекращения лечения в течение первого года составляет, по данным разных авторов, от 80% до 90%. Менее половины пациентов (32-44%) продолжает прием препаратов больше 30 дней (37, 38). Тогда как среди лиц, страдающих гипертонической болезнью, около 57% продолжают лечение больше года после назначения антигипертензивной терапии (39). Среди причин прекращения приема препаратов пациенты указывают низкую эффективность лекарств, необходимость их долговременного употребления, побочные эффекты. В одном из исследований частота прекращения приема препаратов, обусловленная побочными эффектами, составила 7%, 6% и 21% в группе получавших плацебо, толтеродин и оксибутинин соответственно. В отношении необходимости снижения дозы вследствие неудовлетворительной переносимости этот показатель составил 4%, 7% и 23% пациентов, принимающих плацебо, толтеродин и оксибутинин (25). По данным различных исследований, стоимость медикаментов не является ведущей причиной для прекращения терапии ГАМП (37).

ВЫВОДЫ

Фармакотерапия в лечении пациентов с ГАМП основана на понимании механизмов, вовлеченных в процесс мочеиспускания. В настоящее время М-холиноблокаторы являются препаратами выбора для лечения больных, страдающих симптомами гиперактивности мочевого пузыря. Антихолинергические препараты подтвердили свою эффективность, доказанную многочисленными клиническими исследованиями. Однако отсутствие специфичности в отношении М-холинорецепторов мочевого пузыря, что обусловливает наличие побочных эффектов, остается наибольшим недостатком этой группы. Увеличение уроселективности в будущем может снизить частоту нежелательных эффектов в следующем поколении этого класса лекарственных средств. Кроме М-холинолитиков, обсуждаются возможности применения агонистов альфаЗ-адренорецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, антагонистов рецепторов нейрокинина-1, опиоидов (40). По мере того как знания в этой области расширяются, необходима разработка новых высокоселективных препаратов, что позволит оптимизировать терапию ГАМП и улучшить качество жизни пациентов.