Адъювантная терапия рака мочевого пузыря
Неоадъювантная химиотерапия
Стандартом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) является радикальная цистэктомия.
После внедрения метода ортотопической пластики метод стал считаться «золотым стандартом» лечения инвазивного РМП.
Однако такой стандарт не обеспечивает высокой выживаемости и, конечно, не удовлетворяет клиницистов.
Так, по данным ряда ведущих клиник, 5-летняя выживаемость колеблется от 36 до 48%. У пациентов же с высоким риском, со стадией рТ34 и/или pN+MQ продолжительность жизни еще ниже и составляет 25-35%.
В связи с этим оправдан поиск возможностей улучшения результатов лечения. С появлением препаратов платины в 1980-х годах стала использоваться периоперационная химиотерапия. Одним из ее видов является неоадъювантная химиотерапия.
Считается, что такой вид лечения имеет следующие преимущества при выполнении до операции:
1. Уменьшается объем опухоли, в особенности это важно при прорастании ее за пределы стенки мочевого пузыря (МП).
2. Воздействие на микрометастазы и снижение вероятности последующей диссеминации заболевания.
3. Определяется чувствительность in vivo опухоли к химиопрепаратам.
4. Считается, что переносимость химиотерапии лучше до операции, что позволяет провести ее в полном объеме.
5. Неоадъювантная химиотерапия используется в протоколах по органосохранному лечению, что в сочетании с трансуретральной резекцией (ТУР), лучевой терапией (ЛТ) позволяет сохранить МП и обеспечить хорошее качество жизни больного.
Недостатки неоадъювантной химиотерапии следующие:
1. Возможные ошибки в стадировании при интерпретации компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).
2. При незначительной чувствительности к химиотерапии теряется время для проведения радикальной цистэктомии, что может сказаться на результатах цистэктомии.
3. Побочные эффекты химиотерапии могут оказать токсическое воздействие, повлиять на результаты операции и метод деривации мочи.
До настоящего времени остается дискутабельным количество циклов химиотерапии до операции. Авторы используют в среднем 3-4 цикла, хотя этот вопрос досконально не изучен и нет сведений о результатах выживаемости в зависимости от количества циклов. Смертность от неоадъювантной химиотерапии изучена в исследованиях SWOG (Southwest Oncology Group), где использовалась схема M-VAC.
В результате исследования не зарегистрировано ни одной смерти, связанной с химиотерапией. Другие исследования проводились совместно EORTC/ MRC (European Organization for Research and Treatment on Cancer/ Medical Research Council), в качестве неоадъювантной химиотерапии использовалась схема CMV. Зарегистрирован 1 % смертности, связанный с использованием этого режима.
Общую оценку эффективности неоадъювантной химиотерапии на основании ряда исследований дать затруднительно по ряду причин. В ранних исследованиях не использовались схемы, содержащие цисплатин. При использовании схем с цисплатином применялись различные режимы или химиотерапия сочеталась с неоадъювантной ЛТ. Контрольные группы также различались между собой. Кроме того, были различными дизайн исследования и оценка эффективности лечения.
В табл. 3.14 приведены результаты наиболее известных исследований по неоадъювантной химиотерапии.
Таблица 3.14. Результаты наиболее известных исследований по неоадъювантной химиотерапии
Приложение: 5FU — 5-фторурацил; ADM — адрнамилин; CarboMV — карбоплатин, метотрексат, винбластин; CMV — цисплатин, метотрексат, винбластин; С — цисплатин; МТХ — метотрексат; MVAC — метотрексат, винбластин, адриамицин. цисплатин; MVEC — метотрексат, винбластин, эпирубицин, цисплатин.
Для оценки эффективности проведенных рандомизированных исследований и влияния их на продолжительность жизни больных было проведено несколько метаанализов.
Результаты первого метаанализа были опубликованы в 2003 г., туда вошло 10 рандомизированных исследований. Анализ данных показал снижение риска смерти на 13%, что эквивалентно выигрышу в 5% (общая выживаемость увеличилась с 45 до 50%).
Второй метаанализ, проведенный в 2004 г., включил данные по общей выживаемости 2605 больных 11 из 16 рандомизированных исследований. Было обнаружено статистически значимое снижение риска смерти (на 10%), сообщается об абсолютном улучшении общей выживаемости на 5% (с 50 до 55%).
В последнем метаанализе, опубликованном в 2005 г., с обновленными данными по индивидуальной продолжительности жизни больных из 11 рандомизированных исследований (3005 пациентов) также наблюдалось увеличение общей выживаемости у больных, получавших неоадъювантную химиотерапию.
Результаты этого анализа подтвердили ранее опубликованные данные — абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5%, Объединенное Скандинавское исследование выявило улучшение 5-летней общей выживаемости на 8% в подгруппе больных со стадией Т3, т.е. 11% (9) больных нуждаются в проведении лечения.
Известно, что цисплатинсодержащие схемы химиотерапии в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом приводят к более значимому эффекту; исследовали следующие режимы: MVA(E)C, CMV, СМ, цисплатин/адриамицин, цисплатин/5-фторурацил и CarboMV. В настоящее время неизвестно, являются ли другие современные режимы химиотерапии более эффективными.
Аксиомой является то, что при небольших опухолях (Т7) микрометастазов меньше, чем при более распространенных опухолях (ТЗb-Т4b). При опухолях Т4 часто отмечается клиническое гипостадирование, так как после цистэктомии при таких распространенных опухолях в материале нередко выявляются макромета-статические узлы.
Последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной химиотерапии больным с опухолями T2b-T3b (бывшие Т3), которая, как было показано, обеспечивает сдержанный, но статистически значимый выигрыш в длительной выживаемости и снижении стадии заболевания.
Выводы:
• Неоадъювантная цисплатинсодержащая комбинированная химиотерапия улучшает общую 5-летнюю выживаемость на 5-7% Ене зависимости от вида лечения.
• Неоадъювантная химиотерапия имеет ограничение в отношении отбора пациентов, вида хирургического вмешательства и комбинации химиопрепарата в.
Рекомендации:
• Неоадъювантная комбинированная цисплатинсодержащая химиотерапия показана больным инвазивным раком мочевого пузыря независимо от последующего заключительного варианта лечения.
• Неоадъювантную терапию не рекомендуется проводить больным с ECOG >2 и при нарушении функции почек.
Адъювантная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря
Данные литературы подтверждают, что в среднем выживаемость больных инвазивным РМП после радикальной цистэктомии составляет около 50%. Продолжительность жизни значительно снижается при прорастании опухоли за пределы стенки МП или выявлении метастазов.
При метастатическом поражении 5-летняя выживаемость колеблется от 7 до 30%. Результаты гистологического исследования препаратов, где подтверждается рТ3-рТ4 или N+, требуют принятия решения о дальнейшем виде лечения.
В настоящее время продолжается дискуссия, что делать с пациентом — проводить ли немедленно химиотерапию или отсрочить ее до клинического проявления прогрессирования, возможна ли послеоперационная ЛТ. Один из подходов в таких случаях — адъювантная химиотерапия.
Преимущества проведения адъювантной химиотерапии:
• химиотерапия назначается после установки морфологической стадии;
• не допускается перелечивание больных с низким риском развития прогрессирования заболевания;
• нет задержки времени в проведении хирургического лечения, в особенности у пациентов, нечувствительных к химиотерапии.
Важно подчеркнуть, что использование химиотерапии должно быть у пациентов с высоким риском прогрессирования. Иными словами, если химиотерапия не обеспечивает улучшения относительной выживаемости на 30%, это означает увеличение абсолютной выживаемости с 90 до 93% или с 50 до 60%.
Исследований по адъювантной химиотерапии не так уж много. Как и протоколы по неоадъювантной химиотерапии, при использовании адъювантного режима использовали различные схемы химиопрепаратов. В табл. 3.15 представлены основные рандомизированные исследования адъювантной химиотерапии после радикальной цистэктомии по сравнению с наблюдением.
Таблица 3.15. Основные рандомизированные исследования адъювантной химиотерапии после радикальной цистэктомии по сравнению с наблюдением
Примечание: С — цисплатин; САР — циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин; СМ — цисплатин, метотрексат; CMV — цисплатин, метотрексат, винбластин; MVAC — метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин; MEVC — метотрексат, винбластин, эпирубицин, цисплатин.
Как видно из представленных данных, из 5 рандомизированных исследований 3 подтверждают эффективность адъювантной химиотерапии и увеличивают безрецидивную выживаемость. Однако это довольно ране.ние исследования с небольшим набором больных. Кроме того, в них использовались различные схемы химиотерапии, от монохимиотерапии до полихимиотерапии, методология оценки эффективности также была разной.
В настоящее время продолжается ряд исследований по адъювантной химиотерапии. Предварительные данные показывают перспективность использования этого метода у больных с высоким риском прогрессирования.
Из имеющихся фактов неясно, что лучше — назначить химиотерапию немедленно после операции или когда будет выявлено клиническое прогрессирование. В ряде последних опубликованных исследований применение цисплатиносодержащей химиотерапии привело к увеличению времени до прогрессирования у больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы и с хорошим соматическим статусом.
В Европейских рекомендациях по лечению урологических заболеваний от 2009 г. сделаны следующие заключения по этому вопросу. Назначение адъювантной химиотерапии пока оспаривается. Нет ни одного рандомизированного исследования или метаанализа. продемонстрировавшего убедительные данные по рутинному использованию адъювантной химиотерапии.
С точки зрения практического подхода врач и больной после патологоанатомического заключения (рТ3-Т4, N1) должны принимать решение о дальнейшем лечении, при этом надо учитывать следующие положения:
1. При местно-распространенном раке и/или наличии пораженных регионарных метастатических лимфатических узлов лечение должно проводиться с включением препаратов цисплатина.
2. В настоящее время схемы гемзар/цисплатин и M-VAC являются наиболее эффективными у больных местно-распространенным и метастатическим раком мочевого пузыря.
3. Больной должен быть информирован об относительной эффективности проводимой химиотерапии и возможной токсичности.
Адъювантная терапия должна проводиться у пациентов с хорошим статусом активности и удовлетворительной функцией почек, чтобы можно было провести по крайней мере 4 цикла химиотерапии. В случае неудовлетворительного состояния больного после операции, нарушения функции печени, почек, сердечнососудистой системы за больным проводится только наблюдение.
В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Лечение рака мочевого пузыря (стадии Та, T1, Cis)
Адъювантная химио- и иммунотерапия
Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.
На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.
Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря
Фактор риска | Рецидивирование | Прогрессирование |
Количество опухолей | ||
Единственная | ||
От 2 до 7 | 3 | 3 |
28 | б | 3 |
Диаметр опухоли | ||
23 см | 3 | 3 |
Отмечаемое ранее рецидивирование | ||
первичный рецидив | ||
менее 1 рецидива в год | 2 | 2 |
более 1 рецидива в год | 4 | 2 |
Стадия заболевания | ||
Та | ||
Т1 | 1 | 4 |
CIS | ||
Нет | ||
Есть | 1 | 6 |
Степень дифференцировки | ||
G1 | ||
G2 | 1 | |
G3 | 2 | 5 |
Всего баллов | 0-17 | 0-23 |
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска
- Опухоли малого риска:
- единственные;
- Та;
- высокодифференцированные;
- размером
- Опухоли высокого риска:
- Т1;
- низкодифференцированные;
- множественные;
- высокорецидивные;
- CIS.
- Опухоли промежуточного риска:
- Та-Т1;
- среднедифференцированные;
- множественные;
- размером >3 см.
Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком.
Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («гемиреэекция»).
Внутрипузырная химиотерапия
Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата.
Однократная инстилляция в ранние сроки после операции
Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина – 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания.
При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря.
В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза.
Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии.
Адъювантное многократное введение химиопрепарата
Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию
Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]
Внутрипузырная иммунотерапия
Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания.
Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ – лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции.
Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой.
Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно.
Основные показания к назначению вакцины БЦЖ:
- CIS;
- наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР;
- метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском.
Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли.
Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии:
- иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков);
- сразу после ТУР;
- макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти);
- травматичная катетеризация.
[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]
Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии:
- инфекция мочевыводящих путей;
- заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса;
- туберкулёз в анамнезе;
- тяжёлые сопутствующие заболевания.
Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна
составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес).
Рекомендации по внутрипузырной химио- или БЦЖ-терапии
- При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата.
- При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года).
- При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия.
- При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения.
Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4)
Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) – системная химиотерапия рака мочевого пузыря.
Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии. Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная.
Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%).
В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности.
Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии.
Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования.
Адъювантная системная химиотерапия
Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов.
Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела.
В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.
[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]
Источник